酪胺酸激酶抑制剂诱发的间质性肺炎的CT特点

贺启龙潘新成鲍永华

（1．长兴县中医院，浙江长兴 313100；2．浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003）

酪胺酸激酶抑制剂诱发的间质性肺炎的CT特点

贺启龙1潘新成1鲍永华2

（1．长兴县中医院，浙江长兴 313100；2．浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003）

目的熟悉酪胺酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）导致的急性间质性肺炎的CT表现，有利于及时、有效地进行预防、干预和治疗。方法回顾性分析6例经EGFR－TKI治疗非小细胞肺癌而导致的急性间质性肺炎患者的CT表现和相关高危因素。结果6例EGFR－TKI导致的急性间质性肺炎CT表现为两肺新增的磨玻璃样改变，大部分对称分布，部分可见到胸膜下线增厚；部分见蜂窝状及网格状改变。结论CT能较好地观察EGFR－TKI诱发的急性间质性肺炎的发生和发展，及时停药并激素治疗，能有效缓解和阻止间质性肺炎的发展。

酪胺酸激酶抑制剂；间质性肺炎；体层摄影术；X线计算机

选择性表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor－tyrosine kinase inhibitors，EGFR－TKI）是通过阻断信号转导而抑制EGFR的磷酸化作用，妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向药物。2003年5月被美国FDA批准使用以来，已大量用于临床［1－2］。目前使用比较广泛的是吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）和厄洛替尼（Erlotinid，特罗凯）。女性、腺癌（尤其是肺泡细胞癌）、无吸烟史的患者疗效较好［3］。主要不良反应为皮疹和腹泻，患者一般可耐受，而严重的不良反应如间质性肺炎，尽管发生率较低（约0.3%），但预后较差，有报道称其导致的急性肺间质改变的死亡率高达30%［1］。通过肺部CT监测能观察肿瘤对靶向治疗的反应，也能及时发现间质性肺炎的发生和发展，现将本组6例酪胺酸激酶抑制剂诱发的间质性肺炎的CT特点报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院2008～2013年间经EGFRTKI治疗非小细胞肺癌而导致的6例间质性肺炎（浙江省长兴县中医院2例，浙江大学医学院附属第一医院4例）；其中女4例，男2例，年龄32～73岁，平均57.5岁。吉非替尼剂量：250 mg／d；疗程：一般第1个疗程为1～2个月不等。有长期吸烟史3例，慢性支气管炎病史4例，其中2例有基础间质性改变。

1.2 CT检查 本组使用GE公司生产的Bright－Speed16层螺旋CT机，扫描参数：管电压120kV，管电流80～160mA，螺距1.375，进床速度为27.5mm／s。扫描层厚分别为3mm和5mm。对比患者靶向治疗前后、停药并激素治疗后的肺部CT图像。治疗后4周左右行CT检查并记录。

2 结 果

图1 口服吉非替尼4周后两肺部出现磨玻璃样影

图2 口服吉非替尼6周后两肺部出现小叶间格增厚

图3 口服吉非替尼6周后肿瘤病变吸收好转，但出现两肺磨玻璃样影及胸膜下线增厚。

6例在口服EGFR－TKI后平均第3、4周开始出现间质性肺炎表现。CT表现为两肺新增的磨玻璃样改变，大部分呈对称分布，部分可见到胸膜下线增厚或者蜂窝状及网格状改变，有两肺部出现磨玻璃样影（图1），或两肺部出现小叶间格增厚（图2），以及出现两肺磨玻璃样影及胸膜下线增厚（图3）。停药及激素治疗3～6周后病变均不同程度吸收。

3 讨 论

EGFR－TKI作为目前广泛适用的分子靶向性药物，与传统的化疗药物相比，具有良好的耐受性，不良反应小。FDA推荐的治疗剂量（250mg／d）引起的不良反应较轻，且为可逆性，常见的有皮肤反应（皮疹、痤疮、皮肤干燥等）、消化道反应（腹泻、恶心和呕吐），大多数症状较轻，无需停药［1，4］。不良反应中极少发生却值得注意的是间质性肺炎，因其严重性和大约30%的致死率，一旦发生必须停药，并给予大剂量激素治疗和吸氧。有研究显示，EGFRTKI引起的间质性肺炎与性别、吸烟史和既往间质性肺炎史之间关系密切［5］。如Takano等［6］报道，患有肺纤维化的患者使用吉非替尼间质性肺炎的发生率可高达33%。本组1例EGFR－TKI诱发急性间质性肺炎至呼吸衰竭而死亡的患者，为吸烟患者，之前有肺气肿和少许肺部间质纤维化改变；也有报道肺部肿块放疗后再使用EGFR－TKI治疗而导致急性间质性肺炎死亡的病例［7］。在治疗前考虑到患者的性别、吸烟史等高危因素将有助于最大限度减小间质性肺炎的危险性和最大限度提高患者的临床效果。从本组6例可见，CT表现均应明显先于临床症状，提示临床在使用EGFR－TKI尤其是对具有EGFR－TKI所致间质性肺炎高危因素的患者，定期的胸部CT检查是必须的，尤其在服药的1～2个月内［8－9］。本组在口服EGFR－TKI后平均第3、4周开始出现间质性肺炎表现，仅2例出现咳嗽、发烧、呼吸困难和低氧血症等临床症状，而6例CT均表现为两肺新增的磨玻璃样改变，大部分呈对称分布，部分可见胸膜下线增厚、蜂窝状及网格状改变。停药及激素治疗3～6周后病变均不同程度吸收。1例激素治疗2周后效果不理想，并出现呼吸衰竭死亡。目前诊断EGFR－TKI诱发的间质性肺炎主要根据EGFR－TKI治疗前后以及停药、激素治疗前后的CT图像对比和肺穿刺活检；同时，需剔除其他化疗和放疗因素导致的肺间质性改变，也须与肿瘤晚期癌性淋巴道阻塞导致的肺间质性改变作鉴别。

EGFR－TKI诱发的间质性肺炎影像学表现为磨玻璃样高密度阴影，大部分呈对称性分布，并出现小叶间隔增厚，部分可见到胸膜下线增厚，呈蜂窝状及网格状改变；其他化疗药物引起的肺间质性改变最早改变为磨玻璃样阴影，分布于肺叶中央的粗糙不均匀的线样阴影，随后为胸膜下线较大的融合趋势阴影，沿着支气管和中心支气管血管束分布，边缘模糊，以及沿肺纹理呈索条状阴影、肺野外结节状阴影；放疗所导致的肺间质性改变则表现为斑片状或磨玻璃样阴影，密度较淡，与正常肺分界直而清楚或不规则实变阴影，内见“充气支气管”；晚期表现为与放射线平行一致的条索状影，且垂直于胸膜下线，与正常肺分界硬而直，似刀削样。肿瘤晚期癌性淋巴道阻塞导致的肺间质性改变一般影像学表现为小叶间隔增厚、肺裂增厚、支气管血管周围间质增厚（支气管套症）；增厚的间隔是光滑或是不规则，取决于其内是液体或是肿瘤细胞；病灶呈局灶分布或单侧异常、单侧肺门淋巴结肿大则有助于鉴别其他所引起的肺间质性改变。

［1］Cohen M H，Williams G A，Sridhara R，et al．FDA drug approval summary：gefit inib（ZD1839）（Iressa）tablets Oncologist，2003，8（4）：303

［2］谢晓冬，郑振东，刘大为，等．吉非替尼（Iressa）治疗晚期复治非小细胞肺癌的临床观察．中国肿瘤临床，2006，33（10）：574

［3］MillerV A，KrisM G，Shah N，et al．Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced nonsmall cell lung cancer．Clin Oncol，2004，22（6）：1103

［4］Tsuboi M，Le Chevalier T．Interstitial lung disease in patients with nonsmall cell lung cancer t reated with epidermal growth fact or recept or inhibitors Med Oncol，2006，23（2）：161

［5］Ando M，OkamotoI，Yamamoto N，et al．Predictive f actors for interstitial Lung disease，antitumor response，and survival in non－small cell lung cancer patients treated with gefitinib．Clin On col，2006，24（16）：2549

［6］Takano T，Ohe Y，Kusumoto M，et al．Risk factors for interstitial lung disease and predictive factors for tumor response in Patients with advanced non－small cell lung caneer treated with gefitinib．Lung C aneer，2004，45（1）：93

［7］Akira I，Yasuo S，Makoto M，et al．Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib．Lancet 2003；361（1）：137

［8］Muller N，White D，Jiang H，et al．Diagnosis andmanagement of drugassociated interstitial lung disease．Br J Cancer 2004，91：S24

［9］Min J H，Lee H Y，Lim H，et al．Drug－induced interstitial lung disease in tyrosine kinase inhibitor therapy for non－small cell lung cancer：a review on current insight．Cancer Chemother Pharmacol，2011，68（5）：1099