新版GMP认证现场检查中质量控制与质量保证所存缺陷的分析

李 竹 刘知音

（辽宁省药品认证中心，辽宁沈阳110003）

0 引言

我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称新版GMP）于2011年3月1日起开始实施，增加了一些关于质量控制与质量保证的新要求，更注重质量保证体系的建设及执行，对人员、硬件和软件方面都提出了更高的要求，并首次在法规层面引入了风险管理的概念。从新版GMP现场检查情况来看，药品生产企业在原有GMP的基础上能够认真贯彻新版GMP要求，但在实施新版GMP的过程中仍存在部分缺陷。本文将对质量控制与质量保证方面的缺陷进行汇总和分析，为制药行业提供参考信息。

1 规范和要求

新版GMP作为质量管理体系的一部分，是实施药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，企业需采取科学有效的措施来满足这些要求。新版GMP（不包括总则、附则）共有12章305条，质量控制与质量保证部分占61条，属于规定最细致、最复杂的章节。因此，应正确理解和准确把握质量控制与质量保证的要求，并逐条逐款予以实施，确保产品质量始终处于受控状态。

2 缺陷情况

与旧版GMP条款相比，新版GMP中调整最大的部分，即第10章——质量控制与质量保证，从现场检查情况来看，这部分的缺陷比例也占较大比重。我们对32家药品生产企业的现场检查报告进行了统计，共发现398个缺陷（主要缺陷8个，一般缺陷390个），其中与质量控制与质量保证相关的缺陷有75个（主要缺陷1个，一般缺陷74个），占缺陷总数的19%。下面对出现频次较多的缺陷进行分析。

2.1 质量控制实验室缺少必要的文件

在质量控制实验室文件中发现的缺陷包括：分析天平无设备档案，高效液相设备档案中缺少验收报告和维护保养记录；高效液相校准操作规程制定不规范，未用标准物质萘甲醇溶液进行校准；旋光仪未建立仪器使用记录；紫外分光光度计及高效液相的紫外检测器没有维护SOP及记录等。

按新版GMP第221条的要求，QC实验室应当具有质量标准、检验操作规程和记录、检验报告等一系列的文件，企业一般会比较重视质量标准、检验记录和报告，不容易出现错漏的情况，但比较容易忽视对于检验仪器管理相关的规程文件以及记录，导致出现纰漏。所以，需要特别对新版GMP第221条第1款第7项内容予以重视，即企业要有仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。

2.2 部分文件不适用

部分文件不适用的缺陷主要表现在：未依据《中国药品检验操作规范（2010年版）》对炽灼残渣项制定标准操作规程；《高效液相色谱仪维护保养操作规程》的维护时间、内容不具体；纯化水质量标准中重金属限度标准未按中国药典（2010版）要求更新等。

因为文件是为了规范日常管理行为，所以文件必须具有可操作性。我国已经强制推行GMP10余年，现不应再出现文件与实际运行“两层皮”的现象。特别是检验操作文件，一定要随外部法规文件的更新而更新。例如，纯化水的重金属限度从2005版药典的0.00003%调整到2010版药典的0.00001%，自2010版药典正式实施开始，企业就应修改相应的规程和质量标准，企业制定的内控质量标准不得低于现行的法定标准。

2.3 检验记录内容不全，检验行为不规范

新版GMP第223条对物料以及各阶段产品的检验过程进行了规范，包括检验方法、验证、试药试液的管理、检验规程和记录等，内容较多，其也是在现场检查中发现缺陷最多的一个条款，缺陷比例占20%。下面分5个层次来具体分析缺陷。

2.3.1 没有按照现行药典实施检验，检验过程不规范

检验过程不规范举例：用紫外法测定乙酰氨基酚片含量时，未进行最大吸收波长及狭缝的选择、对氨基酚对照品计算未折纯、干燥失重恒重数值记录不完整、红外测定波数范围选择不全、未进行粉末直接测定法与压片法测定的比对试验；腺苷含量测定平行样未计算相对偏差，高氯酸F值未按药典规定进行校正；高氯酸滴定液F值的计算未按规定修约，平行样保留位数少1位；XX颗粒检验报告《干燥失重》项未按《中国药典》（一部）所载《水分检查》项测定，企业实际按《中国药典》（二部）所载《干燥失重》测定。

2.3.2 检验记录上只记录了结果，没有记录过程

只记录结果没记录过程的举例：维生素C检验原始记录中未体现Cu、Fe测定的计算过程和判定过程；XX乳膏微生物限度检验项目未设置观察记录、培养皿标识错误，XX乳膏（批号20090101）稳定性考察微生物项目实验采用3个稀释梯度，其中长菌的2个培养皿标识应为1:100、1:1000，而实际标识为1:100。

2.3.3 检验记录上缺少检验仪器的设备信息

此项发现的缺陷举例：布洛芬软胶囊批检验记录未体现色谱柱、对照品称量用天平的仪器设备编号；盐酸二甲双胍片成品检验原始记录中未记录仪器型号、温湿度等实验条件；微生物检验记录未注明灭菌锅、培养箱的设备型号和编号；红参检验记录缺少检验用仪器的名称、型号等内容；滴定记录未记录滴定管编号。

2.3.4 检验记录上缺少必要的图谱或图谱信息不全

此项缺陷主要集中在中药制剂和中药饮片的生产企业，例如：中药饮片检验原始记录中无薄层色谱鉴别图谱；药材人参鉴别薄层色谱图中未标注前沿、展开距离等试验信息，未计算比移值；马钱子检验记录中薄层色谱图未标明Rf值；远志检验记录显微鉴别未绘制显微图；通关藤饮片含量测定的原始检验记录中未将紫外原始电子打印数据和图谱纳入检验记录中。

2.3.5 缺少对照品的相关信息

此项缺陷举例：内包材聚乙烯吹塑膜袋的微生物限度试验检验记录中未记录阴性对照品氯化钠注射液批号；中药饮片检验原始记录无对照品稀释倍数记录；人参中药材、中药饮片含量测定项所使用的对照品称量低于10mg，无法满足检验精度要求；通关藤饮片含量测定检验原始记录中缺少对照品溶液配制记录。

2.4 试药试液、菌种、培养基的管理不当

此缺陷主要表现在：氢氧化钠滴定液未用钠-钙石灰管保护贮存，溴百里香酚蓝指示剂中存放转子；五氧化二磷外观性状吸潮结块，绿脓菌素测定培养基未按规定存放在阴凉处，检定菌购进接收无验收记录；腺苷重金属检查用的硫代乙酰胺溶液标示为硫代乙酰胺试液，培养基适用性检查记录中未记录使用菌种的批号；高锰酸钾未按易制毒化学试剂管理，企业《化学试剂管理规程》也未对易制毒化学试剂管理进行明确规定；QC实验室的有机试剂、固体试剂和磨口玻璃干燥器未分别存放；工作用菌液无使用记录；中检室检定试剂无标识等。

新版GMP第226条对试剂、试液、培养基和检定菌的管理进行了全面的要求，包括其购入、贮存和使用的整个过程，对整个过程的管理实质上就是对物料和产品管理的一个缩影。首先，要求试药试液或培养基必须是适用的，要能够满足预期用途，这就需要对某些试药试液的特殊保存要求予以关注，不能由于贮存不当而带入检验风险。其次，试药试液或培养基在实验室内应是可追溯、可控的，应有相应的台账、记录或标识能够追溯到这些实验用品的去向，以防止其被误用。

3 结语

新版GMP参考了WHO、欧盟、美国等国家和国际组织的先进理念，在管理理念、机构与人员、物料与产品、文件管理、生产管理和质量管理等方面，具有高度的一致性，并体现了ISO9000国际质量标准的基本要求。与历版GMP相比，其内容提升到了一个崭新的高度。

基于国内药品生产企业的总体状况，要想全面实施与国际先进标准趋同的新版GMP还存在较大的难度。企业实施新修订的GMP需高度重视质量控制与质量保证方面的工作，质量控制和质量保证是保证药品质量的关键环节，质量控制是质量保证的基础，因此两者对药品生产质量有着至关重要的影响。从现场检查情况来看，药品生产企业基本建立了质量控制和质量保证的管理框架，但在细节设置和执行方面仍存在缺陷，质量控制和质量保证系统的完整性和执行性亟待提高。