合欢抗抑郁研究进展

黄世敬，谭 赛，陈宇霞

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

抑郁症是常见的情感障碍疾病，发病率高，严重危害人类的身心健康，并给社会造成巨大的负担。现有抗抑郁西药由于起效慢、长期服用不良反应多等缺点，患者耐受性和依从性较差，影响其治疗。传统中医药通过整体调节，辨证用药，具有不良反应少，可长期服用等优势。因此,从中药方剂和天然药物中寻找和研制理想的抗抑郁药,正日益受到人们的重视。迄今为止发现的具有抗抑郁作用的单味中草药已超过50种，合欢花(或皮)是治疗抑郁症中应用较多的单味中药之一[1-2]。本文就近年应用合欢花(或皮)抗抑郁研究及其临床观察相关文献进行综述，探讨其治疗抑郁症的应用特点及作用机理。合欢花(或皮)为豆科植物合欢的干燥花序(或树皮)，作为安神解郁的中药已有数千年的应用历史，古代以皮为主，现代常用合欢花者,以其作用相似，而理气解郁作用优于合欢皮[3]。合欢花(皮)味甘，性平。归心、肝、肺经，具有安神解郁、理气活络、活血消肿之功，用于心神不安、郁结胸闷、失眠健忘、眼疾、肺痈吐脓、筋骨折伤、痈疮肿毒等症。合欢花(或皮)为治疗肝气郁结之情绪抑郁或烦躁、失眠之要药，《神农本草经》谓其“令人献乐无忧”。

1 合欢花(皮)及有效部位抗抑郁研究

合欢属植物及其提取物具有镇静催眠、抗抑郁等多种药理活性，但其抗抑郁作用以《中国药典》收载品种为佳。如向春等[4]采用小鼠强迫游泳试验(FST)和悬尾试验(TST),比较川产五种合欢花抗抑郁作用，结果《中国药典》收载品种合欢花能明显缩短两种行为绝望小鼠的不动时间,而其他品种的合欢花均未显示该效果。 合欢花(皮)抗抑郁作用有效成分或有效部位复杂，主要有合欢花总黄酮等。如李作平等[5]采用小鼠FST对合欢花水提物和醇提物及其各萃取部位进行抗抑郁活性筛选，合欢花醇提物与水提物的石油醚和醋酸乙酯萃取部位均能显著缩短小鼠FST的不动时间,提示非极性成分及中等极性成分可能为合欢花抗抑郁作用的活性物质。李作平等[6]进一步研究表明，合欢花水提物(生药2～18 g/kg)能明显缩短小鼠FST和TST的不动时间；在旷场试验(OFT)中，减少小鼠自发活动。郭超峰等[7]应用孤养加慢性不可预见性应激抑郁大鼠模型研究发现,合欢花总黄酮不同剂量(0.10，0.05，0.025 g/kg)均可明显提高OFT内水平运动、垂直运动得分，明显减少海马CA3区神经元凋亡细胞数及阳性细胞率。李万里等[8]采用合欢花黄酮对慢性应激抑郁模型大鼠干预研究发现,合欢花黄酮中高剂量均显著降低大鼠海马细胞凋亡率,升高脑内五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)含量；合欢花各剂量(20、40、80 mg/kg)均可增加大鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)表达、减少凋亡诱导基因(Bax)表达。但亦有未发现其抗抑郁作用的报道，如胡霜等[9]通过小鼠自主活动试验、TST、FST来评价其抗抑郁效用，结果合欢花在上述试验中均没有观察到显著性改变。

合欢花单味药的抗抑郁作用通过临床研究获得证实。如宁侠等[10]运用花类药物合欢花、玫瑰花等治疗精神系统疾病包括治疗抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、双相情感障碍等，总结出花类药物具有质轻气香性升的特点，均有疏肝解郁的作用，其中合欢花善解肝郁而悦心安神。施学丽[11]、蒋春雷[12]等采用多中心随机平行对照设计，使用合欢花汤剂(合欢花30 g)治疗抑郁症50例,疗程6周，总有效率为76.0%，疗效与文拉法新缓释片接近(80.0%)，血浆5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)水平两组均较治疗前显著升高；合欢花组认知功能改善优于文拉法新，不良反应程度量表评分明显低于文拉法新。

2 合欢花在抗抑郁复方中的应用

合欢花通过配伍，运用于抑郁、睡眠障碍等取得了显著疗效。如雷燕妮等[13]将60例抑郁症患者随机分为合欢颗粒(合欢花、生龙骨、柏子仁、远志、缬草、陈皮)治疗组和刺五加片对照组各30例，疗程6周，治疗组总有效率为90%，显著优于对照组(73.3%)，表明合欢颗粒具有抗抑郁、改善睡眠的作用。陈书存等[14]将76例抑郁症随机分为合欢乐冲剂(合欢花、缬草、月季花、琥珀、炒酸枣仁)治疗组和蒲郁胶囊对照组各38例，疗程6周，2组治疗后均有显著性改善，无组间差异，对痊愈患者停药后半年随访比较，合欢乐冲剂疗效优于蒲郁胶囊，复发率低。

临床研究还发现，合欢花制剂与抗抑郁西药联合应用，可提高抗抑郁疗效。如王锦蓉[15]采用中药(佛手、合欢花、郁金)联合帕罗西汀治疗抑郁症24例，总有效率100%，显著优于单纯帕罗西汀组(87.5%)。张光茹等[16]将200例抑郁症患者随机分为治疗组予帕罗西汀联合解郁合欢汤(合欢花、柴胡、当归、白芍、丹参、浮小麦、栀子、枣仁、石菖蒲、茯神等)，对照组单纯用帕罗西汀，治疗组总有效率为98%，显著优于对照组(82%)。

动物实验研究表明，合欢花复方制剂具肯定的抗抑郁作用，其机制与提高脑内单胺类递质及神经营养因子等有关。如武丽等[17-18]用加减温胆汤(解郁1号)(半夏、竹茹、枳实、茯苓、柴胡、石菖蒲、合欢花等)对慢性不可预见性应激抑郁大鼠干预,中药可明显改善大鼠抑郁行为,上调海马、皮质区5-HT、NE水平，增强模型大鼠BDNF在额叶皮质、海马CA4区的表达。贾铷等[19]研究表明，施奠邦验方解郁散(柴胡、枳实、白芍、炙甘草、合欢花等)对抑郁大鼠行为和糖水消耗有明显改善，提取有效部位进行抗抑郁作用筛选,发现乙酸乙酯和正丁醇部位有较明显的抗抑郁作用，其作用机制与抑制5-HT再摄取和促进NE释放作用相关。

3 合欢皮在抗抑郁复方中的应用

合欢皮通过配伍，在临床广泛应用，具有显著的抗抑郁疗效。如殷立荣等[20]以自拟柴麦合欢汤(柴胡、淮小麦、合欢皮、白芍、枳壳、大枣、炙甘草、香附、川芎、僵蚕、天麻)治疗抑郁症60例,总有效率达93%。赵洁萍等[21]用解郁汤(柴胡、郁金、白芍、当归、党参、茯苓、百合、合欢皮、酸枣仁、小麦、甘草、大枣)加减联合西药(单硝酸异山梨酯片、肠溶阿司匹林片)治疗冠心病伴发抑郁焦虑症状患者30例，与单纯西药治疗30例对照，疗程4周，2组心绞痛、心电图及中医症状治疗后改善,中药组优于对照组。姜林芳等[22]采用常规治疗的基础上服用清心安神颗粒(法半夏、胆南星、陈皮、茯苓、白术、枳壳、黄连、栀子、竹茹、远志、酸枣仁、合欢皮、生龙骨、郁金等)治疗抑郁症40例，总有效率为95.0%，显著优于单纯常规治疗对照组(77.5%)。陶建青[23]采用解郁丸(白芍、柴胡、当归、郁金、茯苓、百合、合欢皮、甘草、小麦、大枣)治疗抑郁症41例，与文拉法辛治疗45例对照，解郁丸治疗中度抑郁与文拉法辛缓释剂的疗效相当，治疗重度抑郁差于文拉法辛缓释剂，但副反应少。张海林等[24]采用解郁清心安神汤(柴胡、炒枳实、广郁金、醋香附、陈皮、青皮、山栀、淡豆豉、炒酸枣仁、夜交藤、合欢皮、珍珠母)治疗失眠、头痛及抑郁等症状有显著疗效。

抗抑郁的合欢皮复方制剂与抗抑郁西药联合应用，可协同增效、减轻西药副作用。如原杰等[25]应用西酞普兰加服自拟中药解郁颗粒(党参、川芎、当归、丹参、香附、合欢皮)治疗老年抑郁症30例与单纯西酞普兰治疗28例对照，疗程8周，经汉密顿抑郁量表评定，中药组总有效率为90%,显著优于对照组(78.5%)。杨琳等[26]采用加味逍遥散(柴胡、枳壳、当归、白芍、合欢皮等)配合氟西汀治疗肝郁气阻型中风后抑郁症30例，治疗后在促进神经功能恢复和未发生不良反应上明显优于单纯氟西汀治疗对照组。张景玉[27]使用随机平行对照方法,西酞普兰联合神衰宁丸(石菖蒲、夜交藤、柏子仁、酸枣仁、合欢皮、五味子、珍珠母、琥珀、朱砂、生地黄、墨旱莲、益智仁)治疗抑郁症32例，治疗6周，总有效率为90.63%，显著优于单纯西酞普兰对照组(84.38%)，治疗组汉密顿焦虑量表、抑郁自评量表评分改善优于对照组，不良反应发生率低于对照组。闫咏梅等[28]采用醒脑解郁胶囊(石菖蒲、远志、郁金、柴胡、合欢皮、巴戟天、丹参等)联用黛力新治疗伴躯体形式障碍PSD 30例，汉密顿焦虑量表、抑郁自评量表、症状自测量表(SDL-90)评分均显著改善，疗效优于单纯黛力新治疗。

合欢皮复方制剂的抗抑郁作用通过动物实验进一步证实，并对其药效物质基础及作用机理进行了探索。如马行等[29]用复方郁金胶囊(郁金、酸枣仁、合欢和茯苓)对抑郁和焦虑模型小鼠干预研究发现，复方郁金胶囊(1.8，3.6g/kg)可显著减少FST和TST小鼠不动时间，显著增加高台十字迷宫试验小鼠在开臂内停留的时间和进入开臂内次数，显著降低孤养小鼠应激试验体温升高，对小鼠自主活动次数无差异。唐岚等[30]采用三生合欢饮(石膏、知母、生地黄、厚朴、合欢等12味)对慢性不可预见性刺激小鼠抑郁模型干预，14 d后，三生合欢饮高剂量能显著增加慢性抑郁小鼠的体重；高、中、低剂量能显著提高慢性抑郁小鼠的糖水喜好，低剂量能明显减少慢性抑郁小鼠的游泳不动时间，中、低剂量显著增加小鼠自主活动次数,低剂量能显著增加抑郁小鼠脑内多巴胺含量。ERIC-PCR指纹图谱分析发现抑郁症模型组小鼠的肠道菌群组成与正常小鼠相比发生了显著变化，三生合欢中、低剂量组小鼠肠道菌群结构与正常组小鼠接近。表明三生合欢饮有较好的抗抑郁作用，并能调节抑郁模型小组肠道菌群,使之趋于正常。任利妍等[31]采用小鼠FST、TST、OFT和拮抗利血平所致的体温降低试验,初步确定总皂苷为酸枣仁合欢方(酸枣仁、合欢皮、白芍和柏子仁)的有效部位。胡占嵩等[32]采用小鼠FST、TST、OFT和拮抗利血平所致的体温降低试验，分别以小鼠不动时间、自主活动数和体温下降值作为评价指标，筛选酸枣仁合欢方抗抑郁最佳制备工艺。结果在小鼠TST和FST中，AB-8组(醇提法结合AB-8大孔吸附树脂)均能显著缩短小鼠不动时间，表现出抗抑郁作用。在利血平拮抗试验中,AB-8组在1 h、4 h时间点体温下降值均有显著性差异。OFT表明各组间小鼠自主活动无显著性差异,表明醇提法结合AB-8大孔吸附树脂提取工艺为酸枣仁合欢方最佳制备工艺。胡占嵩等[33]应用均匀设计方法，采用上述指标，对酸枣仁合欢方中4味中药的配伍进行优化研究,发现4味中药的最佳配伍分别为酸枣仁24 g，合欢皮14 g，白芍6 g，柏子仁10 g。

4 结语

综上所述，合欢花(皮)具有安神解郁、理气通络，活血消肿等功效。现国内外研究表明[34]合欢属植物中含有三萜及其苷类、黄酮类、生物碱、有机酸、甾醇类、木脂素、鞣质等主要化学成分。合欢属植物及其提取物具有镇静催眠、抗抑郁、抗焦虑、兴奋子宫、抗生育、驱虫、抗肿瘤、抑制金黄色葡萄球菌、抑制卡他球菌、抗变态反应、利尿等药理活性[3]。关于合欢用量及疗程,《本草求真·卷一》合欢“气缓力微，用之非止钱许可以奏效，故必须重用、久服，方有补益、怡悦心志之效矣”。目前对合欢的抗抑郁研究与应用，取得了一定进展，为今后进行拓展和深入奠定了基础。首先，临床上治疗抑郁症应用合欢花(皮)主要以复方制剂为主，因此合欢花(皮)与其他抗抑郁中药的协同作用及其机制的研究，将为阐明治疗抑郁症中药配伍规律、探讨抑郁症发病机制和提高抑郁症诊治水平具有重要作用。其次，实验研究方面，目前已对合欢花(皮)的药效物质基础进行了初步研究，但其抗抑郁作用的筛选则多局限于经典“行为绝望”模型，及中药对单胺递质水平的影响，其对抑郁相关下丘脑-垂体-肾上腺轴功能及神经免疫内分泌影响的研究涉足较少，另外其对神经血管单元、神经可逆塑性及神经再生、细胞信号通路等研究亦将是今后的拓展方向。

[1]姚李吉,沈洪.抗抑郁中医方药的实验研究进展[J].光明中医,2008,23(5):696-698.

[2]武佰玲,刘萍.中草药抗抑郁作用的研究进展[J].中国医院用药评价与分析,2011,11(7):581-585.

[3]郑虎占.中药临床应用备要之二十四[J].中国临床医生,2012,40(12):67-69.

[4]向春,严铸云,李晓华,等.5种川产合欢花抗抑郁作用比较研究[J].时珍国医国药,2006,17(7):1168-1169.

[5]李作平,张 丽,毛知娟,等.中药合欢花抗抑郁活性部位的初步筛选研究[J].时珍国医国药,2006,17(8):1388.

[6]李作平,赵丁,任雷鸣,等.合欢花抗抑郁作用的药理实验研究初探[J].河北医科大学学报,2003,24(4):214-216.

[7]郭超峰,夏猛,银胜高,等.合欢花总黄酮的抗抑郁作用及其机制研究[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(13):225.

[8]李万里,王侠,高原,等.合欢花黄酮对慢性应激模型大鼠抗抑郁作用[J].中国公共卫生,2013,29(4):515-517.

[9]胡霜,马义泽.石菖蒲等五味中药抗抑郁作用的实验研究[J].山东中医杂志,2009,28(11):799-800.

[10]宁侠,毛丽军,周绍华.花类药在精神疾病治疗中的应用[J].北京中医药,2012,31(6):461-463.

[11]施学丽,蒋春雷,赵晓芳,等.合欢花治疗抑郁症对认知功能及血浆5-HT、NE、DA影响等效性多中心随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志,2013,28(6):18-20.

[12]蒋春雷,张永全,施学丽.合欢花治疗抑郁症的临床研究[J].广西中医药,2012,35(6):23-25.

[13]雷燕妮,张小斌,陈书存.合欢颗粒治疗抑郁症和提高睡眠质量的临床及药物研究[J].四川中医,2010,28(2):66.

[14]陈书存,张小斌.合欢乐冲剂治疗抑郁症的临床研究[J].时珍国医国药,2009,20(2):472-473.

[15]王锦蓉.中药联合帕罗西丁治疗抑郁症48例观察[J].实用中医药杂志,2009,25(9):616.

[16]张光茹,孙巧,王界成,等.解郁合欢汤治疗抑郁症的临床观察[J].青海医药杂志,2009,39(8):84-85.

[17]武丽,张丽萍,叶庆莲,等.加减温胆汤的抗抑郁功效[J].中国临床康复,2006,10(23):63-64,69.

[18]武丽,张丽萍,叶庆莲,等.解郁1号影响抑郁大鼠皮质及海马区脑源性神经营养因子蛋白表达的效应[J].中国临床康复,2006,10(43):58-60.

[19]贾铷,王玉露,陈兴明,等.解郁散抗抑郁的作用机制[J].福建中医药大学学报,2012,22(1):48-49.

[20]殷立荣,张海涛.自拟柴麦合欢汤治疗抑郁症60例临床体会[J].实用心脑肺血管病杂志,2010,18(7):974.

[21]赵洁萍,李莉.解郁汤治疗冠心病伴发抑郁焦虑症状30例[J].中医研究,2013,26(1):23-25.

[22]姜林芳,张凤霞.清心安神颗粒治疗抑郁症40例[J].新中医,2009,41(12):76-77.

[23]陶建青.中药解郁丸与文拉法辛缓释剂治疗不同程度抑郁症的比较[J].中国临床康复,2006,10(39):1-3.

[24]张海林,曹晓岚.曹晓岚解郁清心安神汤方证分析[J].江苏中医药,2013,45(1):63-64.

[25]原杰,李清亚,王晓慧,等.解郁颗粒配西酞普兰治疗老年抑郁症30例[J].陕西中医,2010,31(6):654-656.

[26]杨琳,荣培红.加味逍遥散合氟西汀治疗肝郁气阻型中风后抑郁症30例[J].陕西中医,2009,30(2):150-151.

[27]张景玉.神衰宁丸联合西酞普兰治疗抑郁症随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志,2013,28(1):95-96.

[28]闫咏梅,杨文佳,杨茹.醒脑解郁胶囊联用黛力新治疗伴躯体形式障碍脑卒中后抑郁临床观察[J].广州中医药大学学报,2011,28(6):586-589.

[29]马行,库宝善,徐英,等.复方郁金胶囊抗抑郁抗焦虑的作用[J].中国临床康复,2006,10(15):56-58.

[30]唐岚,杨絮,单伟光,等.三生合欢饮抗抑郁作用及其对肠道菌群的影响[J].中华实用中西医杂志,2011,24(2):10.

[31]任利妍,乔卫,刘婧姝,等.酸枣仁合欢方抗抑郁有效部位的研究[J].中药新药与临床药理,2011,22(6):602-605.

[32]胡占嵩,乔卫,李陆,等.酸枣仁合欢方抗抑郁最佳制备工艺的初步筛选[J].中成药,2010,32(7):1233-1235.

[33]胡占嵩,乔卫,金桂红,李陆.均匀设计法优选酸枣仁合欢方抗抑郁作用的最佳配伍[J].中药材,2010,33(4):603.

[34]胡占嵩,乔卫.合欢属植物化学成分和药理作用[J].国外医药(植物药分册),2008,23(6):231-235.