围绝经期的研究进展The research of menopausal syndrome

刘桂莲,张 宏 (.吉林市中医院妇科，吉林 吉林 30;.通化市人民医院分院妇外科,吉林 通化 34000)

围绝经期，又称更年期，1994年世界卫生组织在“90年代绝经研究进展”的会议上提出：由围绝经期的新定义来取代“更年期”一词。在女性是指从生育年龄过渡到老年阶段(约45～55岁之间)，因卵巢功能减退带来的一系列改变。主要症状是由于植物神经功能失调引起的心血管症状、精神症状及新陈代谢障碍,如高血压、面色潮红、眩晕、耳鸣、眼花、失眠、记忆力减退、焦虑、抑郁、神经过敏、易激动、情绪不稳、关节肌肉疼痛、月经紊乱等,是绝经前期、绝经期和绝经后期的总和，因此又称围绝经期综合征。

1 围绝经期与基因

日本神奈川县综合研究大学院大学近日的研究表明，更年期女性体内会出现各种各样的症状，主要是由于父方基因和母方基因之间的相互作用，使得身体各项功能相互抵制。研究小组对女性一生中父方基因和母方基因所起作用及其工作原理进行了理论分析。研究结果表明，女性年轻时，父方基因和母方基因相互配合，帮助女性完成生育;一旦超过某一年龄，父方基因就开始促进女性身体闭经，母方基因则促进月经以完成生育，两种基因功能相反并在体内“吵架”，从而引发了更年期的一系列症状。关于产生这一现象的原因，研究小组解释道，参考人类在百万年来的生活状态可以得知，父方基因更希望上年纪的女性能够一心育儿，繁衍后代，而非继续生育。对此，研究小组的大槻久助教表示：“这项成果将有助于解开更年期的原因[1]”。此前，也有类似“更年期与基因”的研究。

英国研究人员发现了与更年期到来时间相关的基因。研究人员说到，他们对2 000名过早出现更年期，即45岁以前就绝经的妇女进行了基因分析，结果发现了4个与更年期过早出现有关的基因。其中，每个基因都会增加更年期过早到来的风险，如果携带全部4个基因，过早出现更年期的风险将大幅上升[2]。

人体内的雌激素主要通过与雌激素受体(ER)结合发挥其重要的生理效应。因此,机体内雌激素的最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢,还与ER的表达与功能密切相关。ER包括α和β两种亚型,ERα蛋白是1960年发现的，基因在1986年克隆，位于第6号染色体长臂上(6q25.1)，长140 kb。ERβ基因是1996年首次克隆，定位于14q22-24，长40 kb。已知ERα和ERβ的DNA结合区有96%的同源性，从而认为两者具有相同的雌激素反应元件(ERE)；而在激素结合区和位于氨基末端的反式激活功能区，两者间分别只有53%和30%的同源性。ER是转录因子，被激活后通过与DNA上的ERE结合,直接与细胞核产生交互作用，从而赋予雌激素对基因的可诱导性[3-4]。

目前对ERα基因内含子的多态性研究主要集中在ERα基因第一内含子PvuⅡ和Xbal酶切位点上。正常情况下PvuⅡ位点为T，能被内切酶切开，当突变为C时，因酶切位点消失，不能被内切酶PvuⅡ切开，此时用T/C表示。Xbal亦位于ER基因1号内含子中，距2号外显子上游0.4 kb处发生了点突变，用A/G表示[5]。

台湾一项对154例重性抑郁患者和226例健康对照者的研究发现，女性严重抑郁症患者的PvuⅡ基因型及等位基因频率和健康对照组有显著差异，证明女性的ERα多态性和严重抑郁症相关，提示在女性中ERQ多态可能增加严重抑郁症的易感性。

和ERα一样，ERβ在体内分布广泛，可与ERα共存亦可单独表达。在ERβ未发现以前，一直认为ERα对生育、骨稳定和心血管保护具有重要意义。然而，通过ERQ敲除小鼠研究发现，ERβ基因的缺失对骨稳定和心血管系统几乎没有任何影响，从而推测ERβ在上述系统中具有重要生理作用[6]。HodgeS等[7]对人冠状动脉、骼动脉、主动脉和大隐静脉研究发现，ER β在人血管平滑肌先于ERα表达，而且在女性中更为明显。研究表明ERβ是ER在人(尤其是女性)血管平滑肌表达的主要成分，认为ERβ在血管组织中的表达可解释雌激素对心血管系统的保护作用。多个研究报道ERβ基因的D1451026、rsl256030、rs1256112、rs3020444和rsll52588与绝经期腰椎骨密度异常有关[8-10];Rsa I和Alu I多态与绝经期综合征的高骨密度、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、无卵症和贪食症存在关联[11]。这些研究说明了ERβ基因参与了雌激素撤退引发的一系列基因效应，但对雌激素撤退引起抑郁症状的研究甚少。2005年Takeo的研究[12]发现ERβ基因D14Sl026与绝经期综合征的抑郁症状存在关联。汤月芬等[13]研究发现:rs3020444(T/e)多态“T/T”基因型和“T”等位基因与产后抑郁存在关联。

2 女性围绝经期常见疾病

围绝经期综合征的根本原因是卵巢功能衰竭，分泌的雌激素减少。女性体内有400多种雌激素受体，分布于几乎所有的组织和器官，接受雌激素的支配，雌激素的减少引发器官和组织的退行性变化，出现一系列的症状。

1.阴道炎:是最常见的一种妇科疾病。绝经后的老年女性体内的雌激素水平较低，生殖器官萎缩，阴道的抵抗力下降，外界病原体极易侵入其生殖器官，从而引起阴道炎症。

2.尿道炎:女性膀胱尿道黏膜与阴道黏膜在胚胎分化期属于同一来源。雌激素缺乏时，膀胱尿道的黏膜也变薄，呈不同程度的萎缩性改变，造成萎缩性膀胱炎，因而抵抗力下降，易发生膀胱及泌尿泌尿系统感染，出现尿频、尿急、尿痛等症状。

3.子宫出血:又称为绝经期功能性子宫出血。由于卵巢功能衰退引起，它是围绝经期妇女特有的妇科疾病。这时老年女性要吃止血药和激素进行调节。

4.乳腺癌：乳腺癌的发病率每年在全球范围呈2%～3%上升趋势，它的防治已经成为当今研究的热点，乳腺癌病因复杂，发病机制尚未完全阐明。其症状表现为乳腺肿块、乳腺疼痛、乳头溢液、乳头改变、皮肤改变、腋窝淋巴结肿大。

5.抑郁症:抑郁症对更年期女性健康影响极大，女性到了更年期患抑郁症的几率明显提高，主要表现为情绪低落、全身无力等，如果不及时治疗会导致患者发生一些极端行为。

3 女性围绝经期的治疗

3.1 心理治疗

是围绝经期综合征治疗的重要组成部分，给病人精神鼓励，解除疑虑，建立信心，促使健康的恢复。建议此阶段的女性科学地安排生活、坚持力所能及的体力劳动和脑力劳动、充实生活内容、注意性格的陶冶。可辅助使用自主神经功能调节药物，如谷维素、地西泮(安定)有助于调节自主神经功能。还可以服用维生素B6、复合维生素B、维生素E及维生素A等。

3.2 激素替代疗法

激素替代疗法(HRT) 是为解决“卵巢功能衰退，雌激素减少”这一问题而采取的临床医疗措施，科学、合理、规范的用药并定期监测，HRT的有益作用将超过其潜在的害处。用药途径有口服给药、阴道给药、皮肤给药，可依据病情及病人意愿选用。

(1)雌激素:天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇、雌三醇、雌酮；部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚；合成雌激素如尼尔雌醇。

(2)孕激素:对抗雌激素促进子宫内膜生长的作用。包括19-去甲基睾酮衍生物(如炔诺酮)、17-羟孕酮衍生物(如甲羟孕酮)、天然孕酮(如微粉化黄体酮)。

(3)雌、孕、雄激素复方药物:替勃龙进入体内的分解产物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宫内膜增生。

3.2 非激素类药物防治骨质疏松

(1)钙剂:绝经后妇女的适当钙摄入量为1 000～1 500 mg/d，65岁以后应为1 500 mg/d。补钙方法首先是饮食补充，不能补足的部分以钙剂补充，临床应用的钙剂有碳酸钙、磷酸钙、氯酸钙、枸橼酸钙等制剂。

(2)维生素D:适用于围绝经期妇女缺少户外活动者，每天口服400～500 U，与钙剂合用有利于钙的完全吸收。

(3)降钙素:作用很强的骨吸收抑制剂，用于骨质疏松症。有效制剂为鲑降钙素。

(4)双膦酸盐类:可抑制破骨细胞，有较强的抗骨吸收作用，用于骨质疏松症。常用氨基双膦酸盐。

参考文献：

[1] Chiang C W，Liu C T，Lettre G,et al.Ultraconserved elements in the human genome：association and transmission analyses of highly constrained single-nucleotide polymorphisms[J].Genetics,2012,192(1):253-266.

[2] Piver M S.Prophylactic Oophorectomy：Reducing the U.S.Death Rate from Epithelial Ovarian Cancer.A Continuing Debate[J].Oncologist,1996,1(5):326-330.

[3] Ponglikitmongkol M，Green S，Chambon P.Genomic organization of the human oestrogen receptor gene [J].EMBOJ,1988，7(11):3385-3388.

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[12] Takeo C，Negishi E，Nakajima A，et al.Association of cytosine-adenine repeat polymorphism of the estrogen receptor-beta gene with menopausal symptoms[J].Gend Med，2005，2(3):96-105.

[13] 汤月芬，陈 焱，汪栋祥,等.产后抑郁与雌激素受体β基因单核苷酸多态性的关联研究[J].上海精神医学，2008，20(4):193-195.