地龙的化学成分及药理作用

杜 航，孙佳明，郭晓庆，张 辉

(长春中医药大学，长春130117)

地龙别名蚯蚓，为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E．Perrier)，通俗环毛蚓 Pheretima vulgaris Chen，威廉环毛蚓Pheretima guillelmil(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretima pectinifera Michaelsen的干燥体。地龙是我国重要的中药动物药，有数千年的历史。本品性寒，味咸;能清热定惊，通络，平喘，利尿;具有溶血栓和抗凝血、降血压平喘、抗惊厥、镇静解热、抗癌、增强免疫功能等作用。临床上用于高热神昏、癫痫、皮肤病、肺热喘咳、烧伤烫伤、支气管哮喘、高血压等症。

1 化学成分研究

1.1 酶类 地龙中含有溶栓酶、过氧化氢酶、β-D葡萄糖苷酶、酯酶和其他酶类。Mihara H等［1］研究得出蚓激酶是具纤溶活性的粗提物，具有纤溶酶及激酶的双重活性。

1.2 蛋白质及多肽 地龙中富含多种蛋白质和多肽，如脂类蛋白、钙调素结合蛋白、抗微生物蛋白、抗菌肽等，以干体计高达56% ～66%［2］。

1.3 脂类成分 地龙总脂类中脂肪酸有很多，分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，棕榈酸和亚油酸的含量较高［3］。其中高度不饱和脂肪酸能防治动脉粥样硬化、高血脂;脂类成分是地龙防治心脑血管疾病的有效成分之一。

1.4 氨基酸 地龙含有8种人体必需的氨基酸，其中丙氨酸、赖氨酸等含量较高［4］。何红等［5］得出地龙提取物中游离的谷氨酸、甘氨酸等是神经递质或递质的前体物质，其中缬氨酸、亮氨酸可通过血脑屏障，可调节神经递质代谢和抗脑组织缺氧等作用。游离氨基酸可能是抗凝血的主要有效成分。

1.5 核苷酸 地龙含人体代谢必不可少的腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤等核苷酸［6］。其中次黄嘌呤是地龙降压、平喘的有效活性成分之一。

1.6 微量元素 地龙含有人体不可缺少的微量元素，包括钾、锶、硒、钙、锌、铁、镉等［7］。这些元素都是人体健康必不可少的。

2 药理成分研究

2.1 抗凝血、抗血栓作用 地龙提取物具有溶血栓和抗凝血作用［8］。地龙中抗凝活性成分主要是蛋白质，以蛋白质的凝血酶时间为指标，测定抗凝活性成分［9］。地龙水溶性提取物对人和家兔的血栓均有溶解作用，有效成分是蛋白质，而且可能是一种蛋白酶。通过凝胶电泳发现至少有3种蛋白酶有溶栓的作用［10］。有研究［11-13］表明不饱和脂肪酸中亚油酸、花生四烯酸是防治心脑血管疾病的成分之一。殷书梅等［14］得出地龙提取物可减小脑梗死的损伤面积，可降低血小板黏附作用，延长血栓形成，有显著的溶栓作用。但对正常动物的凝血功能没有明显的作用。还有研究发现地龙中抗凝血的活性成分主要为游离的氨基酸［15-16］。

2.2 降压作用 有研究证明地龙中重要的降压成分是类血小板活化因子［17］和地龙多肽。李承德等［18］研究已经证实地龙中降压的物质为蛋白质，其可抑制ACE的活性;还可降低SHR血浆和肾脏AngⅡ的含量。

2.3 增强免疫调节作用 地龙提取液能够促进巨噬细胞的活化，药物剂量在50 g/L时，巨噬细胞活化率最高。Fc受体是机体免疫水平的标志，Fc受体可与EA结合可形成花环状物质，地龙提取液还能够增强Fc受体吞噬中性红的能力［19］。唐小云等［20］提取出一种高度纯化具有生物活性的小分子多肽(LP)。LP能够调节小鼠的免疫功能，LP 0.5 mg/mL组和0.1 mg/mL组都能促进淋巴细胞的增殖，其中0.5 mg/mL剂量组的作用较强，与对照组比较有显著差异(P＜0.01);Cy+LP组作用是Cy组的1.25倍(P＜0.01)。LP在体外能促进Mφ的细胞毒活性、经LPS诱生后能提高分泌NO和TNF-α水平以及脾细胞分泌的 IL-2 水平［21］。

2.4 解热、抗炎、镇痛作用 地龙醇提物有抗炎作用，对小鼠扭体反应和热板法小鼠舔足实验均有较强的镇痛作用［22］。“大平二号”酒提液配制的地龙酒有降压、止喘、解热的作用，并能缓解关节炎病人的疼痛［23］。陈随清等［24］实验得出地龙浸出液对大肠杆菌、肺炎双球菌等有抑制的作用，这些致病菌也是肺部感染较常见的致病菌。

2.5 抗肝纤维化作用 陈红等［25］研究用CCl4花生油做成油剂进行造模，作用8周，使其形成肝纤维化，同时用地龙2号进行灌胃，进一步研究地龙二号对肝纤维化形成与α-SMA、TGF-β1等蛋白表达因子的影响。其中地龙2号25 mg/kg/d和50 mg/kg/d剂量组可使α-SMA、TGF-β1蛋白表达下降，抑制ECM的合成，达到抗纤维化作用。

2.6 抗肿瘤作用 智刚等［26］得出912能提高机体的免疫功能，对较少量的瘤细胞有抑制的作用，对10万移植量的肿瘤细胞抑制率可达83%，并且需要长期服用，才能够抑制肿瘤细胞的生长。912可以激活体内的淋巴细胞直接杀伤瘤细胞，对细胞免疫起到促进的作用。陈学东等［27］收集了背暗异唇蚓蛋白组分在3 000～5 000之间的蛋白，作用于接种鼻咽癌HNE1的裸鼠，与对照组比较，可抑制MMP-9表达，瘤体的重量与体积都明显降低。郭建等［28］研究表明地龙蛋白能够延长接种肿瘤细胞小鼠的寿命，生命延长率为46.9%，抑瘤率为27.0% ～38.0%，说明地龙蛋白有抑瘤作用。

2.7 加速创面愈合 地龙有促进创伤愈合的作用，张凤春等［29］研究表明，地龙提取液能够促进肉芽组织生长，使伤口干燥且无感染;皮下及肌层均有大量的肌纤维母细胞增生，肌纤维母细胞能够分泌、合成胶原纤维，其可使伤口创面减小。研究中HE染色、VG染色、Feulgen染色表明，肉芽组织生长旺盛，是伤口愈合的主要原因之一。

2.8 影响生殖功能 地龙提取物具有迅速杀灭精子的作用和包围黏连聚集精子的作用，并且地龙提取物浓度分别为12 mg/mL和150 mg/mL及以上时，地龙提取物对于体外和体内环境的精子可以完全杀灭，使其失去活力［30］。并且急性毒性试验表明，小鼠灌胃无死亡现象，内脏颜色未发现改变;皮肤毒性试验表明，家兔活动正常，体质量增加，各系统均正常，无死亡现象。与其他药物相比，没有毒副作用。郭宝珠等［31］研究表明，0.2%浓度的地龙提取物对用药4 h后的阴道毛滴虫病死率达99.88%，8 h后达100%;0.3%浓度的地龙提取物对用药1 h后的道毛滴虫病死率达98.66%，4 h后达100%。

2.9 对肾脏的作用 糖尿病肾病是糖尿病并发症的一种，由糖尿病引起全身性微血管病变而导致的肾小球硬化，可出现肾功能损害，严重出现肾衰竭，甚至死亡。戈娜等［32］研究地龙煎液对糖尿病肾病大鼠肾脏大鼠肾脏有保护的作用，高剂量组和低剂量组均可减少大鼠的尿微量白蛋白，并能降低肾脏Ⅳ型胶原蛋白的表达，对肾脏起到了保护的作用。马艳春等［33］用MTT法检测细胞的增殖作用，其中地龙血栓通剂量为40 μg/mL时，对肾小球系膜细胞的生长增殖抑制作用最显著，抑制率为31.21%。地龙中高剂量有效分可抑制HMC的增殖，降低TGF-β1蛋白的分泌和CTGF的含量，下调TGF-β1mRNA的表达，从而对糖尿病肾病起到了保护作用［34］。

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