非酒精性脂肪肝的研究进展Researches on nonalcoholic fatty liver

刘 敏,富校轶,王舒然,张 岚,高永欣,孙茂成,左丽丽,马洪波 (吉林医药学院公共卫生学院，吉林 吉林 132013)

根据患者是否饮酒，我们把脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)两种，NAFLD是一种以甘油三酯为主的脂类物质在肝脏中蓄积为病理改变的肝脏疾病。在临床上，肝细胞中脂肪蓄积量占肝湿重5%时称为脂肪肝，其中脂肪蓄积量占肝湿重5%～10%时为轻度脂肪肝，达到10%～25%就会形成中度脂肪肝，达到25%～50%时称为重度脂肪肝。目前,NAFLD是肝硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纤维化的发生率在30%左右，并且约2%～10%的患者可发展成为肝硬化。最近意大利学者Dionysos研究表明,大多数肝硬化和晚期肝癌患者的病因都是NAFLD，说明目前全球大多数脂肪肝患者都是NAFLD患者。对于NAFLD的治疗目前还缺乏有效的治疗手段和药物。本文对NAFLD的发病机制和防治做一些介绍。

1 流行病学特征

NAFLD在欧美等发达国家发病率是20%～30%[1]。目前，我国脂肪肝的发病率大约占总人口数量的15%左右，其中，知识分子发病率居高不下。不同性别、不同年龄的NAFLD患者数量也不同，我国的曹烨华等通过对山东大学附属医院体检中心的2 453例健康体检者进行非酒精性脂肪性肝病流行病学调查，通过性别和年龄分层后比较发现：2 453人中共检出NAFLD患者761例，总患病率高达31.02%，其中男性498例，女性263例，性别、年龄分层比较后发现，男女性NAFLD的患病率在60岁以前各年龄段有明显的差异，男性患者要多于女性，但60岁以后男女性患病率差异无统计学意义。当前面临的最严重问题并不是发病率高，而是发病年龄低龄化的问题。美国一项调查表明,一般儿童的NAFLD患病率为2.6%，其中肥胖儿童为患病率高达22.5%。国内报道称肥胖儿童和青少年中NAFLD的检出率高达23.3%～59.6%，显著高于国外[2-3]，说明NAFLD出现了低龄化的趋势，尤其是肥胖儿童患者逐渐增多。此外，高占娟等人研究发现某些特殊人群如高血压、糖尿病患者患NAFLD的几率大约占45%以上[3]。

2 危险因素分析

大量研究表明NAFLD的危险因素有很多，常见的有肥胖、年龄、性别、糖尿病及血脂异常等。肥胖是NAFLD最主要的危险因素，通过对肥胖者的肝脏组织学研究发现,80%的肥胖者肝细胞发生脂肪变性[4]。许嘉等对北京市某区卫生防疫系统417名职工进行肝脏B超、血脂、身高、体重和血压等健康检查，共检出NAFLD 110例，其中男性脂肪肝患病率为36.94%，女性则为20.00%，男性发病率高于女性，并且还发现大多数患者都呈年龄大、血压高、超重肥胖、血脂异常等特点[5]。近年来的研究表明,糖尿病患者同时患脂肪肝的发病率为41.15%,显著高于平均人口的NAFLD发病率。Assy等研究发现,脂质代谢紊乱的患者约50%同时患有NAFLD。此外NAFLD的危险因素还包括膳食因素、遗传因素、药物及毒物、Reye综合征、妊娠急性脂肪肝等[6]。

3 发病机制

NAFLD的发病机制极为复杂，它主要受遗传、环境、代谢、应激等相关性疾病的影响，并由多个方面共同作用的结果，国内外学者尚未系统阐明。近年来，有学者提出了4次打击学说，胰岛素抵抗是4次打击引起肝脏代谢紊乱和肝脏脂肪变性最主要的病因。第一次打击学说认为[7]：在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的情况下，脂质代谢失衡导致脂肪酸和甘油三酯在肝脏细胞内沉积过多，为脂质过氧化提供反应基质，同时也为肝细胞发生炎症反应奠定基础。Day等提出的第二次打击学说认为，肝脏细胞中的脂质被活性氧等氧化以及肝细胞色素P450-2E1活性逐渐增加等致病因素引起脂肪性肝炎发生。由于脂肪性肝炎不断地增多，并由炎症到坏死在肝脏中积累下来，进而由肝炎演变为肝纤维化，这也是肝脏发生的第三次病变。第四次打击的直接后果是肝硬化，肝纤维化导致肝脏微循环障碍，部分组织细胞由于缺血坏死，肝小叶重建，从而形成肝硬化。此外脂肪生成相关转录因子(激素调解元件结合蛋白-1c和激酶、肉毒碱脂酰转移酶-1、过氧化氢酶体增殖物激活受γ、肿瘤坏死因子TNF)和激酶(细胞色素P450、乙醇脱氢酶、醛脱氢酶、微粒体乙醇氧化系)等，最终会导致脂肪性肝炎、肝纤维化等疾病。随着研究的深入，NAFLD的发病机制有望得到进一步阐明[8]。

4 NAFLD的诊断

NAFLD的前期发现可治愈，目前常用的诊断方法有肝活检、B超、CT和质子磁共振波谱分析法等，其中肝活检属于创伤性检验，会给患者带来感染出血等危险，B超和CT对NAFLD作为主要通过间接的半定量声像图和CT值来反映NAFLD的病变程度，质子磁共振波谱分析法从细胞分子水平微观地定量评价肝脏中脂肪含量变化，质子磁共振波谱分析法作为新型无创性的检测手段得到了广泛应用[9]。储建坤认为：NAFLD在中医上主要以肝气郁滞型、肝肾阴虚型、痰湿内阻型、湿热内蕴型和瘀血阻滞型五种症候为诊断标准[10]。

5 NAFLD的治疗

5.1 中医治疗方法

中医是我国的国粹，中医认为[10]NAFLD是气化失司、膏脂凝结、脂浊壅滞、聚结肝胞、脾运失健，痰瘀互结、痰瘀郁热，积损肝络导致的最终结果。中药治疗主要包括，单味药治疗：丹参粉针，水飞蓟宾胶囊等。中成药方治疗：祛脂愈肝胶囊(柴胡，枳实，白芍药，山楂，黄芪，丹参，茯苓，白术，三七，炮鳖甲，蜂房)，保肝消脂冲剂(柴胡、郁金、半夏、厚朴、苍术、山楂、丹参、虎杖、泽泻、枳壳、甘草)等。专方或基本方加减治疗：丹参山楂蜜饮(丹参、山楂，檀香，炙甘草，蜂蜜)，二陈柴胡汤(陈皮、半夏、柴胡、黄芩、龙胆草、枳实、赤芍、山楂等)。辩证治疗：何勇等[11]认为NAFLD主要分为五个证型，肝郁脾虚证(逍遥散、柴胡疏肝散)、痰湿内阻证(二陈汤、茵陈篙汤)、湿热内蕴证(三仁汤、加味柴胡汤)、气滞血瘀证(柴胡疏肝散、血府逐瘀汤)、肝肾不足证(六味地黄丸、杞菊地黄丸)；此外，还有针灸疗法(电针治疗、腹针治疗)等。

5.2 西医治疗方法

目前，治疗NAFLD的主要手段仍是西医。针对病因，利用不同种类药物，通常手段包括:改善胰岛素抵抗(胰岛素增敏剂临床上以二甲双胍和噻唑烷二酮类药物为主)、抗氧化(维生素A和E、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽等)、抗毒性细胞因子释放(己酮可可碱、中和抗细胞因子抗体等)、保肝和降脂(熊去氧胆酸、普伐他汀、硫普罗宁等)。临床上，许多降脂药虽然可能促使血脂在肝脏中进行迅速代谢分解，但是，有时根据病因病情不同，反而会促进脂质在肝内的蓄积，并对肝脏功能造成二次损伤。因此，一定要针对病因病情合理用药，不应长期盲目服用降脂药物[12-14]。

6 展 望

NAFLD是由单个或多个病因造成的主要以甘油三酯在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢疾病，其发病机制还未研究透彻。虽然临床上用于防治NAFLD的药物品种繁多，但都存在着疗效不确切、易复发、副作用大等缺点。目前应用于临床的保健食品并不是很多，我们可以利用一些药食两用的中草药开发成保健食品,对脂肪肝患者进行辅助治疗。

参考文献：

[1] Nobili V，Bedogni G，Alisi A,et al.A protective effect of breastfeeding on the progression of non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Dis Child,2009,94(10):801-805.

[2] 陆喜燕，董国庆，钟丽华，等.单纯性肥胖患儿非酒精性脂肪肝病与胰岛素抵抗[J].实用儿科临床杂志，2012，27(11):859-861.

[3] 许 嘉，巴 蕾，吴文仓,等.脂肪肝的流行病学研究进展[J].慢性病学杂志,2013，14(7)：539-541.

[4] 高占娟，胡晓娜.高血压合并非酒精性脂肪肝的流行病学[J].医学综述，2011，17(16):2463-2466.

[5] 许 嘉,艾丽艳,罗凤基,等.北京市某区卫生防疫人群非酒精性脂肪肝危险因素分析[J].首都公共卫生,2012,6(1):6-10.

[6] 邓宏明,肖常青,潘海林,等.2型糖尿病患者合并脂肪肝的多因素分析[J].临床内科杂志,2003,2(1)：20-22.

[7] Luthra A，Nigam P，Misra A.Metabolic correlation and management strategies of non-alcoholic fatty liver disease:An Asian Indian perspective[J].Diabetes Metabolic Syndr，2007，1(4):279-285.

[8] Solga S，Alkhuraishe A R，Clark J M，et al.Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease[J].Dig Dis Sci,2004,49(10):1578-831583.

[9] 田净丽，汤光宇，彭屹峰,等.MR氢质子波谱成像在定量诊断脂肪肝中的临床应用[J].医学影像学杂志,2013,23(2):244-246.

[10] 储建坤，霍晓辉，马金城.非酒精性脂肪肝中医症候分布特点及其相关Logistic因素分析[J].中华中医药杂志,2013,28(6):1917-1919.

[11] 何 勇.分期辩证治疗非酒精性脂肪肝[J].中医文献杂志，2009，25(4):36-37.

[12] 张忠勇，祁月英，苏秀海，等.非酒精性脂肪肝治疗研究进展[J].现代中西医结合杂志，2012，21(8):902-904.

[13] 徐园园，纪易斐.吡格列酮对糖尿病合并非酒精性脂肪肝炎的疗效观察[J].中华全科医学，2011，9(6):895.

[14] 张培喜.熊去氧胆酸联合中药治疗非酒精性脂肪肝51例临床观察[J].河北医学，2009，15(1):69-71.