2型糖尿病是一种氧化还原性疾病

James D Watson

编者按：

(2)这种低K(K≤80 mg/kg)MoO3原料生产出的钼粉粒度大，一次过筛率则大，当钼粉粒度达到3.0 μm以上时成品率高达90%以上，粒度2.5 μm以下时，成品率只有50%左右。

2014年3月《柳叶刀》杂志发表了DNA双螺旋结构发现者、诺贝尔奖获得者JD Watson的“2型糖尿病是一种氧化还原性疾病”一文(Lancet, 1 March 2014, Vol 383: 841-843)，提出“2型糖尿病是由于氧化不足所引起”的假说。该假说以事实为依据，打破经典观念和思维模式的束缚，“反其道而行之”，具有很大的冲击力和启发性。为了及时了解该假说的基本内容，本刊特摘译了其中的主要部分，以飨读者。

新观点

2型糖尿病是一种氧化还原性疾病

James D Watson

运动一直被认为是对于身体健康必不可少的。运动应激使骨骼肌细胞产生过氧化氢等活性氧，然而我们并不了解活性氧是如何延缓2型糖尿病、痴呆、心血管疾病及某些癌症的发生和发展的。最近的研究发现，治疗2型糖尿病最常用的药物二甲双胍(美福明)和运动似乎对其他几种疾病如癌症、阿尔茨海默病和心血管疾病等也有益，尽管目前还无法解释。新的证据显示，美福明短期治疗结合单次剧烈运动并没有如预期的那样增强胰岛素的敏感性。实际上，单独美福明治疗会大大减弱运动的氧化作用。一些研究发现，给小鼠服用美福明后增加了转化因子Nrf2的合成，而Nrf2调控下游编码主要细胞抗氧化酶的RNA合成，这揭示了运动和美福明产生相反的生理效应(氧化vs还原)的原因。

运动产生大量活性氧，由此形成的氧化性氧化还原电位将半胱氨酸的自由巯基氧化成二硫键，以稳定生理活性蛋白的三维构象。推测糖尿病、痴呆、心血管疾病和某些癌症的加速进展是由于内质网氧化性氧化还原电位生成不足，不能满足形成二硫键所需。这个假设的主要依据来自于2009年德国的一项研究结果，该研究显示，运动促进胰岛素更有效降血糖的作用可以被生理剂量的抗氧化剂维生素C和维生素E所抵消。随后的一些抗氧化剂人体研究也支持这个结论，提示还原性氧化还原电位可能是2型糖尿病的分子机制。对罕见基因突变患者的研究结果进一步证实了氧化环境对于促进胰岛素活性的重要性，这些患者体内存在抗氧化硒蛋白生成障碍。尽管这些患者有原发的严重抗氧化缺陷，他们体内仍然维持着超出正常的胰岛素敏感性，即使是肥胖患者。正常情况下，主要的活性氧负责氧化调控血糖浓度的关键分子，如果它们的供给不足，则很可能引起胰岛素抵抗和2型糖尿病。

炎性反应通常被认为是胰岛素抵抗的关键，而2型糖尿病继发于未折叠蛋白反应，后者是由于稳定蛋白质三维构象所必需的二硫键形成缺陷所导致的。如果运动通过产生活性氧从而促进二硫键的形成，那么预防和治疗2型糖尿病最有效的方式可能是通过这个途径，而不是终止随后的炎性反应。运动(不是美福明)已经被很多糖尿病治疗机构认为是降低血糖浓度的最有效的首选方法。

除了代谢靶组织以外，胰岛素也影响中枢神经系统，包括食欲、能量平衡，甚至学习和记忆。2型糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的概率增高。随着阿尔茨海默病的进展，应激海马区细胞的内质网中未折叠蛋白逐渐积聚，细胞也随之凋亡。但如果发现得足够早，作为早期痴呆主要标志的短期记忆缺失在很大程度上可以通过定期训练暂时逆转。评估运动对阿尔茨海默病进展的影响应该成为现今医学研究的最热点之一，当然也需要研究美福明是否能延缓阿尔茨海默病的进程。

实际上，美福明干扰了运动对糖尿病患者所起的有益作用，这听上去似乎是个悖论。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是代谢应激的主要细胞传递者，美福明的作用是间接激活AMPK，它主要的分子靶是线粒体电子传递系统复合物Ⅰ。美福明通过与复合物Ⅰ结合，减少电子传递过程中30%的ATP生成，随之引起线粒体AMP浓度上升，并激活AMPK，AMPK则作为公认的分子运作机器，对低ATP浓度快速作出反应，关闭细胞几乎所有的合成代谢通路，代之以产生ATP的分解代谢通路，以使细胞恢复快速生长的能力。如果没有应激反应分子引起代谢通路的重新定向，细胞对必需营养物质的骤然变化可能会变得极其脆弱。

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氧化环境与糖尿病主要靶组织对胰岛素高敏性之间关联的精确机制仍不清楚。不过，过去10年的多项研究显示，与正常内质网相比，胰岛素抵抗的啮齿动物的内质网膜囊中未折叠多肽较多而二硫键较少。与其他绝大多数维持还原性氧化还原电位的细胞区域不同，正常内质网具有形成二硫键所必需的氧化性氧化还原电位。大部分蛋白质依靠范德华相互作用和氢键来形成三维构象，只有1/3蛋白质的稳定依靠二硫键，目前仍不清楚为什么只有膜结合蛋白和分泌蛋白需要用二硫键来稳定结构。然而，二硫键形成减少的致病性结果是确定无疑的。人们开始探究内质网中的酶是如何形成分泌蛋白和膜蛋白的二硫键的，在这个过程中，两个结构不同的氧化还原巯基酶起着关键的作用：蛋白二硫键异构酶直接将二硫键插入到靶多肽中，而它们自身被还原，并且不能继续催化插入二硫键，直到被Ero1再次氧化；Ero1是含有黄素腺嘌呤二核苷酸的二硫化物氧化酶蛋白家族中的一个成员，氧化蛋白二硫键异构酶后，Ero1被还原，只有通过传递电子到氧分子产生过氧化氢而被再次氧化才能恢复活性。

美福明的作用机制正在被逐步发现。Kevin Struhl及其同事的研究显示，美福明阻碍转录因子NF-κB 的合成，而NF-κB可以调控下游多个炎性反应相关分子的合成；如果在最初的炎性信号之后加入美福明，则不出现炎性抑制作用。同样重要的是，美福明也激活调控多种抗氧化酶表达的Nrf2的合成，这些酶可以清除活性氧，终止炎性巨噬细胞的细胞杀伤活性，否则这些细胞毒性将导致糖尿病胰岛β细胞的凋亡，或损毁与形成和维持记忆相关的海马神经细胞。

20世纪50年代开始，日本经济进入高速增长期。产业界不断要求建立和学校更加密切的体制，使学校能够不断培养出更加适应经济和社会发展的人才。1956年，日本通产省产业合理化审议会提出“关于产学合作教育制度”的咨询报告；1957年，日本生产性本部赴美考察；1958年，设置“产学合作委员会”；1960年，池田内阁把“关于产学合作”的政策性文件作为人的能力培养和科学技术振兴的政策，加入“国民收入倍增计划”中，标志着产学合作教学体制最终确立。

这两个硫氧化物还原酶被鉴定出来后，研究者们开始探讨二硫键插入到初生蛋白中是否损害2型糖尿病的蛋白质折叠。匈牙利生物化学家Gabor Nardaii在2005年率先开展了此项研究。他们发现，2型糖尿病大鼠的蛋白二硫键异构酶多肽链的还原性巯基比非糖尿病大鼠增多，而相反地，糖尿病大鼠Ero1多肽的氧化性二硫键比非糖尿病大鼠增多。这些结果与糖尿病细胞具有较高的还原性氧化还原电位相符。

所有标本均经10%甲醛固定24小时，常规石蜡包埋，4μm连续切片，脱蜡，染色前用微波炉进行抗原修复，PBS冲洗，DAB显色，苏木精复染，操作严格按照说明书进行。

这些研究结果可能也与癌症相关。比如，当AMPK被肝细胞激酶LKB磷酸化失活时，美福明对癌细胞的杀伤作用最有效。我们也可以据此对“为什么P53基因两个拷贝均缺失的癌细胞比具有P53基因的细胞对美福明的杀伤更加敏感”有一个合理的解释：P53-/-细胞不能对营养应激做出适当的应答，最终导致凋亡。美福明作为广谱抗癌药物的潜在应用可能有待于旨在失活细胞应激反应分子P53和AMPK的新药物的研发。

如何让运动达到治疗2型糖尿病的最佳效果现在还知之甚少。提高心率是否为产生显著功效所必需？强度训练应该持续多久，10 min、30 min还是1 h？多长时间、多大强度的运动才能产生足够的活性氧，以引起抗氧化剂的显著积聚？是否优秀运动员产生的活性氧能够被Nrf2调控的抗氧化剂完全清除？目前，维生素C和维生素E等抗氧化剂经常被运动员服用，以期待获得更好的竞技成绩，然而几乎所有这些尝试都没有明显的积极效果。很多抗氧化物补充剂可能降低细胞内活性氧至低于正常二硫键形成所需的浓度。

曾武威 编译

方福德 审校

主编点评：

本文报告了人皮肤成纤维细胞不经iPS而直接诱导为分化成熟的诱导神经元的工作，思路上有一定新意，继续深入研究有可能为临床应用提供新的途径。

1001-6325(2014)05-0577-02