慢性胃炎及微环境与胃癌

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(青岛大学医学院附属医院消化内科，山东 青岛 266003)

胃癌是临床上常见的消化系统肿瘤，占我国恶性肿瘤的第3位，其死亡率位居肿瘤相关死亡率的第2位[1]。研究表明，慢性胃炎在胃癌形成过程中发挥着重要作用，且胃癌的发生是一个涉及多基因改变的多步骤过程，在胃癌发生之前常经历持续多年的癌前病变[2]。由于引起胃癌的病因尚不十分清楚，实施针对病因的一级预防比较困难。所以，有效防治癌前病变向胃癌发展是防治胃癌的根本措施和手段。以往人们对于肿瘤的研究主要集中在肿瘤细胞自身分子生物学的变化上，而忽视了由众多非肿瘤细胞组成的微环境在肿瘤发生中的作用。肿瘤微环境的概念早在1975年就被提出来，包括肿瘤实质细胞及其周围间质成分，如成纤维细胞、免疫细胞、炎性细胞、炎性递质及各种细胞因子等，肿瘤的发生、发展是肿瘤微环境中各成分共同作用的结果。肿瘤微环境在肿瘤的发生、进展、转移中扮演重要的角色。本文主要综述了慢性胃炎、微环境中各种炎性信号通路及炎性递质在胃癌癌变过程中的作用。

1 炎性信号通路

1.1 Notch信号通路

Notch信号转导途径由Notch、Notch配体和CSL(一种DNA结合蛋白)等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体(如Delta)与相邻细胞的Notch结合后，Notch就被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区NICD，进入细胞核与CSL结合，调节基因表达。Notch信号传导系统能够识别调节细胞的分化信号，在调控细胞生长分化、组织更新及调节细胞内环境稳定中发挥重要作用[3-4]。Notch信号与肿瘤的关系可能是通过激活其信号通路的下游基因如HES1基因、核因子κB(NF-κB)家族等，促进其他肿瘤相关基因的表达来实现的。

DLL4是Notch1在人体中的主要配体之一，参与调控肿瘤的血管生成。近年的研究证明，Notch1/DLL4受体通路参与恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等生物学行为，并与肿瘤血管生成有关。有研究显示，Notch1和DLL4蛋白在胃癌组织中的表达明显高于正常胃组织，二者表达呈正相关，且与胃癌的浸润深度、淋巴结转移和远处转移有关[5]。提示Notch1和DLL4可能共同参与胃癌的侵袭与转移，Notch1/DLL4信号通路有可能成为判断胃癌侵袭及转移的指标。

1.2 Hippo信号通路

Hippo信号通路是由EDGAR等首先在果蝇体内发现的信号通路。在果蝇体内，Hippo信号通路主要由Ex、Mer、Hpo、Sav、Mats、Wts、Yki、Sd等因子组成；在哺乳动物体内，与之对应的是Ex、Mer、Mst、WW45、Mob、Lats、YAP/TAZ、TEAD等；在二者体内，调节过程大致相似。在哺乳动物中，Mst的激活受到上游的细胞骨架蛋白Ex和Mer的正性调节，同时Mst活化该通路中WW45、Mob、Lats组成的核心组件。Lats1/2的环状疏水基序受到Mst的调节而被激活，这其中也包括其自身磷酸化作用[6]。WW45和Mst通过彼此间的SARAH结构域而相互作用，继而被Mst活化;Mob也被Mst活化，继而增强了它与Lats的相互作用[6-7]。在上述一系列的激酶级联反应后，YAP活性被抑制，从而发挥了Hippo通路的抑癌作用。TEAD家族转录因子是YAP在细胞核内发挥作用的重要调节因子。

Hippo信号通路在人体内的主要作用为:①调控组织器官生长发育和大小；②调节细胞增殖和凋亡；③调节上皮细胞-间质转化和细胞间接触[8]。最近的研究表明，Hippo信号通路中的核心因子YAP的活性大小与其在细胞质、细胞核的分布有关。在细胞质中，YAP与TEAD家族转录因子结合形成YAP/TEAD复合物，在特定的条件下，该复合物转移至细胞核内，与DNA启动子结合，启动相应基因的转录。但是当YAP磷酸化后，YAP不能进入细胞核与TEAD结合，而在细胞质中被降解，Hippo信号通路被抑制，进而造成细胞的过度生长，最后导致肿瘤的发生。

NORIYUKI等[9]研究显示，在细胞核内YAP/TEAD复合物主要作用于肠特异性转录因子CDX2。后者正常表达于肠道上皮、胰腺导管及腺泡上皮等，在正常食管、胃黏膜中不表达，但在伴有肠上皮化生的胃黏膜和胃癌组织中呈高表达。在细胞核内，CDX2的表达接受Oct3/4的调节抑制作用，当核内存在活化的TEAD时，其对CDX2表达的增强作用能够抵制Oct3/4对其的抑制作用。

2 炎性递质

2.1 与免疫抑制、免疫逃避有关的炎性递质

2.1.1转化生长因子β (TGF-β) 肿瘤微环境中，TGF-β是一种多功能因子，对人类正常上皮细胞而言，TGF-β发挥着普遍的生长抑制效应。但肿瘤细胞对TGF-β耐受，丧失了对其敏感性，逃脱了TGF-β诱导的凋亡而恶性增殖。

TGF-β在肿瘤的发生、发展过程中发挥促进作用。①TGF-β能够抑制T、B淋巴细胞的增殖，并抑制B淋巴细胞产生免疫因子，肿瘤细胞利用TGF-β的免疫抑制功能来逃脱人体免疫系统的监控。另一方面，肿瘤细胞TGF-βR基因突变或缺失，肿瘤细胞表面TGF-βR表达受抑制，TGF-β无法发挥作用。②在肿瘤的快速增殖过程中，血管生成发挥着极其重要作用。TGF-β能够诱导促进血管生成的微环境，从而刺激血管的生成。③上皮间质转化(EMT)对于肿瘤的生长、侵袭及转移极其重要。大量的研究证实，TGF-β是诱导发生EMT的关键因子，它能和其他细胞因子协同诱导EMT的发生。

李红平等[10]用免疫组织化学方法检测和分析了不同病变类型胃黏膜中TGF-β的表达，结果显示，从正常胃黏膜组织到肠化生及不典型增生到胃癌，随病变程度的加重，TGF-β的表达逐渐增加，在肠化生和不典型增生组，其表达已接近胃癌组，提示TGF-β与胃癌的发生关系密切。

2.1.2叉头样转录因子3(Foxp3) 近来研究结果显示，在肿瘤的微环境中，细胞免疫导致的功能紊乱可以诱导调节性T细胞(Treg细胞)的募集，同时增强其免疫抑制功能。Treg细胞在胃癌的发生发展中发挥着重要的作用。Foxp3已被证实为CD4+CD25+Treg细胞的特异性标志，对Treg细胞起重要调节作用[11]。

研究显示，在胃癌、胃溃疡、十二指肠溃疡及慢性胃炎4组病人中，各组感染幽门螺杆菌(Hp)病人黏膜Foxp3表达量明显高于未感染者，且以胃癌黏膜中表达最高，其次是胃溃疡和十二指肠溃疡黏膜，慢性胃炎黏膜中表达最低[12]。提示Hp感染后胃、肠黏膜中Foxp3+Treg细胞表达水平显著增高，以抵抗Hp抗原引起的特异性T细胞免疫反应。KONO等[13]应用流式细胞术、免疫荧光及聚合酶链反应(PCR)等方法，检测Hp感染者胃黏膜和外周血中CD4+CD25+Treg细胞Foxp3 mRNA的表达情况，结果显示，Hp感染的胃炎和胃癌病人较未感染者Foxp3 mRNA的表达明显增加，提示胃黏膜和外周血中Foxp3能抑制Th1反应，以及在肿瘤发生中抑制机体对肿瘤细胞的免疫功能。同时，胃癌浸润性的CD4+CD25+Treg细胞对病原体抗原有特异性，这提示Hp特异性的Treg细胞和肿瘤抗原特异性的Treg细胞可能同时存在于胃癌组织中，而且Hp特异性的Treg细胞可能还能够协同抑制抗肿瘤免疫反应，所以胃癌黏膜中Foxp3表达量最高。

有研究结果显示，在进展期胃癌病人血清中，TGF-β升高水平与CD4+Foxp3+Treg细胞升高水平一致，并呈正相关[14]。可能TGF-β在维持Foxp3的表达平衡、免疫功能及外周血中CD4+CD25+Treg细胞的数量方面发挥着极其重要的作用。MAO等[15]认为，肿瘤细胞分泌的TGF-β能够促进CD4+CD25+Treg细胞的扩散，并且增强它们的免疫抑制功能。

2.1.3白细胞介素17(IL-17) T淋巴细胞在人体免疫系统中发挥着重要作用，目前发现CD4+T细胞有Th1、Th2、Treg和Th17细胞亚群[16]。Th17是近来发现的新的细胞亚群，能够特异性地分泌细胞因子IL-17，在抗肿瘤免疫过程中的作用极其复杂。研究显示，Th17细胞及其相关细胞因子在人体对肿瘤的免疫过程中有抗肿瘤作用，但在肿瘤生成过程中又有促进作用。同时，在人体免疫系统中，Th17和Treg细胞可能相互拮抗、相互抑制。

RORγt为Th17细胞的主要转录因子，主要调节Th17细胞和IL-17的表达、分泌。研究显示，Th17细胞主要分布于胃癌病人癌组织中，而Th1和Treg细胞主要分布于胃癌病人外周血单核细胞中；胃癌病人外周血中IL-17的表达明显高于正常人，且IL-17的高表达与肿瘤淋巴结转移、远处转移、血管侵袭及病人5年生存率低密切相关[16]。彭素芳等[17]用实时定量聚合酶链反应法检测正常人、胃良性疾病和胃癌病人Foxp3和RORγt mRNA表达，结果显示呈递增趋势。提示胃癌病人体内Th17和Treg细胞水平高，随病情进展，Treg细胞持续高水平，而Th17细胞水平则逐渐降低，进而机体呈现免疫抑制状态。ZHANG等[8]用ELISA法检测血清中IL-17、IL-23、IL-10及TGF-β的表达，结果显示，早期、晚期胃癌组均高于健康对照组，IL-10、TGF-β在早期和晚期胃癌组表达差异有显著性，而IL-17、IL-23表达差异无显著性。原因可能为IL-17、IL-23与Th17细胞的诱导分化相关，而在晚期胃癌中，Th17细胞表达降低。

2.2 与肿瘤侵袭及转移有关的炎性递质

2.2.1基质金属蛋白酶(MMPs) MMPs是一类蛋白水解酶，它们的共同特性是降解细胞外基质(ECM)和基膜的成分，如弹性蛋白、胶原蛋白等。MMPs的作用底物包括很多非基质成分，如TGF-β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、连接蛋白和细胞表面的一些可溶性受体，MMPs通过作用于这些物质改变肿瘤生存的微环境，从而促进肿瘤演进。胃癌组织中MMPs的表达高于正常组织，通过对ECM和基膜结构的破坏其过量表达可以促进肿瘤的侵袭和转移。

MMPs通过激活促有丝分裂的因子而促进胃癌细胞增殖。胃癌组织和间质释放的MMPs作用于肿瘤周围组织并使其结构发生改变，促进一些生长因子的表达，这些生长因子反过来又刺激胃癌细胞的生长。基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)能够抑制MMPs的活性，在调节细胞基质的平衡过程中发挥着重要作用，在一定程度上能够抑制或促进肿瘤的生成[19]。BARBARA等[20]研究显示，MMPs与TIMPs之间的不平衡能够促进肿瘤细胞的增殖，相比于正常人，胃癌病人血清MMP-2和TIMP-2水平明显降低；依据肿瘤TNM分期，Ⅰ期和Ⅱ期胃癌病人MMP-2和TIMP-3水平显著低于Ⅲ期和Ⅳ期者，与LIU等[21]的研究结果一致。

肿瘤微环境中，肿瘤细胞处于缺乏养分和氧气的状态，此种状态下，介导新生血管生成的因子表达上调，因此大量新生血管出现，促进肿瘤细胞的生长。研究结果显示，肿瘤组织中MMP-2、MMP-7及MMP-9的表达与肿瘤中新生血管的密度呈明显的正相关；将MMP-14引入神经胶质细胞瘤后，血管内皮生长因子(VEGF)的表达明显上调，血管生成增多；在新生血管密度较高的胃癌中，MMP-2、MMP-9和VEGF均高表达，提示MMPs与VEGF之间可能存在一定的调控关系[22]。

2.2.2低氧诱导因子-1(HIF-1)和VEGF 1955年THOMLINSON等首次发现肿瘤中普遍存在着低氧现象。实体肿瘤生长过程中，低氧是其微环境中的一个共同特征，肿瘤组织适应微环境的改变，继续生长。低氧可刺激HIF-1的积聚，VEGF是诱导肿瘤新生血管生成的最主要细胞因子，且VEGF是HIF-1的靶基因，HIF-1在基因水平上直接调控VEGF的表达，在肿瘤的发展及转移中发挥着重要作用[23]。人类胃癌组织中，低氧微环境是由多种因素共同参与的，如胃癌组织生长过快、内部血流灌注低下，虽然癌组织内有异常新生血管形成，但耗氧量明显超过供氧量；以及病人贫血、血红蛋白下降等。有研究采用HIF-1基因的短发夹RNA(shRNA)真核表达载体转染胃癌细胞BGC-823，结果显示，HIF-1的表达在mRNA和蛋白质水平上都明显受到抑制，且胃癌细胞凋亡增加，细胞增殖受到抑制，细胞周期被阻滞在G0～G1期[24]。KIM等[23]用RT-PCR法检测胃癌组织中HIF-1和VEGF mRNA的表达情况，结果显示二者均显著升高并呈正相关关系，且升高水平与淋巴结转移、肿瘤远处转移及3年存活率密切相关。表明HIF-1、VEGF在调节新生血管生成中发挥着十分重要的作用，且二者在胃癌的侵袭、转移过程中有协同作用。

2.3 与肿瘤抵抗有关的炎性递质

TNF-α是体内炎症反应和一系列病理生理过程的重要递质，主要由单核-巨噬细胞产生，在多种肿瘤组织中表达增高。TNF-α具有多种生物学效应，可直接杀伤肿瘤细胞，使肿瘤组织出血坏死、体积缩小以至消失，并能增强机体的抗肿瘤能力，而对正常细胞无杀伤作用。

过量的TNF-α表达在癌前病变到胃癌的发展过程中发挥着重要作用。相关研究表明，胃癌病人血清中TNF-α表达水平均高于正常对照组，且随病情的进展，TNF-α水平逐渐升高，提示胃癌病人存在免疫功能紊乱；此外，在TNF-α启动子的多态性中，TNF-α-308G多态性与胃癌的易感性及侵袭、转移密切相关[25]。

2.4 与Hp感染有关的炎性递质

2.4.1活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)和p53 AID是RNA编辑酶家族中的一员，是现今为止惟一可使人类基因组发生突变的酶，异常表达的 AID 可诱导肿瘤细胞发生相关基因突变。生理情况下，AID少量表达于生发中心来源的活性B细胞。炎症反应发生时，AID表达增加可增强机体的敏感性，其表达增多可能与炎症、肿瘤的发展相互促进。

P53蛋白是一种能够诱导细胞周期停滞和凋亡基因的转录因子，并且能够稳定基因组、抑制血管生成。TP53是人类肿瘤最常见的肿瘤抑制基因，TP53突变致使P53蛋白钝化和蛋白结构改变。P53蛋白的缺失可导致缺失损伤DNA复制以及恶性基因转化，基因不稳定性增加。有研究报道，约50%胃癌病人体内存在TP53基因变异，而且在慢性萎缩性胃炎和肠化生中亦可检测到TP53突变[26]。

Hp感染为胃癌发生的因素之一，Hp可能通过AID导致胃黏膜p53等基因突变。相关研究显示，在胃癌组织、胃上皮内瘤变和慢性胃炎黏膜组织中AID均高表达，Hp感染的胃癌、慢性胃炎组织中，AID表达率均明显高于非感染者；在胃癌和胃上皮内瘤变组织中p53呈高表达，且二者呈明显正相关[27]。表明Hp慢性感染可能为胃黏膜细胞AID异常表达的促发因素，后者进而诱导p53核蓄积。YOHEI等[28]的研究还显示，在胃癌病人体内AID、p53高表达的同时，还存在着MIh1的表达缺失。MIh1为一种DNA错配修复基因，其启动子区域的高甲基化与胃癌的发生密切相关，其表达缺失与AID、p53促胃癌作用相协同。

2.4.2环氧化酶2(COX-2) COX-2诱导胃癌的机制:①诱导肿瘤血管生成；②促进肿瘤细胞的淋巴浸润和转移；③抑制细胞凋亡；④促进细胞增殖；⑤提高肿瘤转移潜能，增加肿瘤侵袭力。

目前认可的“正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-小肠型肠上皮化生-大肠型肠上皮化生-异型增生(中重度)-胃癌(肠型)”发展模式是由CORREA于1988年提出的，在该模式中COX-2的表达呈逐渐增加趋势[29]。研究显示，在Hp感染的胃黏膜中，COX-2 mRNA和蛋白表达明显增加，提示Hp感染与COX-2的表达有明显的相关性[30]。ZHU等[31]通过分层分析已证明这一点，可能的机制为Hp感染能诱导多种炎性因子如NF-κB、IL-6的活化，炎性因子活化后能结合COX-2启动子区的转录元件，进而调节COX-2在胃癌中的作用。故目前多数学者认为及时根除Hp感染，能有效逆转COX-2的异常表达，进而降低胃癌的发生率。

胃癌微环境可能在胃癌发生、发展及治疗中发挥重要作用。关于胃癌微环境的研究已取得了一些进展，但认识还相当不够，目前当务之急是进一步明确胃癌微环境的分子、细胞及细胞外组成，并弄清它们的起源及变化过程。此外，胃癌细胞与微环境之间相互作用机制也需要进一步的研究，对胃癌微环境的深入研究很可能为胃癌的早期诊断与治疗带来希望。

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