Carfilzomib治疗复发/难治多发性骨髓瘤的临床进展

邹彬镔，石庆之

(南昌大学 1.第二附属医院 血液科； 2.研究生院 医学部， 江西 南昌 330006)

Carfilzomib治疗复发/难治多发性骨髓瘤的临床进展

邹彬镔1,2，石庆之1*

(南昌大学 1.第二附属医院 血液科； 2.研究生院 医学部， 江西 南昌 330006)

Carfilzomib为2代蛋白酶体抑制剂，近期已用于复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗。该药对硼替佐米耐药和未接受过硼替佐米治疗的患者都有较好疗效，且不良反应可耐受。与1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米比较，Carfilzomib引起的外周神经病变少见。

Carfilzomib；蛋白酶体抑制剂；多发性骨髓瘤；复发；难治；抗骨髓瘤

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第2常见的血液恶性肿瘤，死亡率约占20%。随着沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺、脂质体阿霉素等新药的临床使用，MM患者的总体临床结局较之前得到明显改善。尽管如此，大多MM患者最终仍复发，这就促使继续寻找新的治疗药物[1]。

Carfilzomib(商品名: Kyprolis)是一种高选择性与20S蛋白酶体苏氨酸N-端不可逆结合的2代蛋白酶体抑制剂[2]，2012年7月获美国FDA 批准用于难治性MM，包括硼替佐米和免疫调节药物在内的2 种以上药物治疗60 d内疾病仍进展者[3]。本文就Carfilzomib的药效机制、药代动力学、临床应用、药物不良反应及处理对策进行综述，重点介绍Carfilzomib治疗复发/难治MM(relapse or refractory multiple myeloma，RRMM)患者的最新临床试验。

1 药效机制

Carfilzomib为四肽环氧甲酮类似物，分子结构和药理机制与二肽硼酸类硼替佐米不同，不可逆性抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样(chymotrypsin-like，CT-L)活性[4]。对比硼替佐米，Carfilzomib与蛋白酶体的催化亚基b5及免疫蛋白酶体的类似亚基b5i产生不可逆双重共价键结合[5-6]，治疗浓度主要呈现与硼替佐米等同的抗蛋白酶体CT-L活性，但抗胰蛋白酶样或半胱天冬酶样活性相对更小[7]。高度选择性及不可逆抑制性使得Carfilzomib在疗效和安全性上较硼替佐米更有优势。临床前期研究显示，Carfilzomib对MM细胞系及原代细胞增殖的抑制呈剂量-时间依赖方式，同时亦诱导细胞凋亡[8]。此外，Carfilzomib所致的神经毒性和神经退行性变较硼替佐米明显更少[5]，亦能克服硼替佐米等耐药，与地塞米松呈协同作用[8]。

2 药代动力学特征

Carfilzomib经静注2～10 min后，血药浓度即开始以双相性方式迅速下降，半衰期lt;30 min，主要在肝外清除(肽酶裂解和环氧化物水解)；细胞色素P450系统对其代谢影响轻微，同时服用P450抑制剂或诱导剂不改变其药代动力学(pharmacokinetic,PK)特性，无潜在药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)迹象[9]。这些提示该药在体内快速清除，半衰期短，无DDI影响。

3 临床应用

3.1 Carfilzomib单药治疗

Carfilzomib(1.2、2.4、4、6、8.4、11、15和20 mg/m2，静脉注射连用5天，14 d/周期)治疗29例复发/难治血液恶性肿瘤患者(之前≥2种疗法)的1期临床试验[10]显示：剂量≥11 mg/m2呈现抗肿瘤活性，最大耐受剂量15 mg/m2。主要不良事件(Adverse events，AEs)多为1～2级乏力、恶心、腹泻，剂量达20 mg/m2出现3级粒细胞减少发热和4级血小板减少，无3/4级外周神经病变(Peripheral neuropathy，PN)。10例RRMM患者中1例部分缓解(partial response，PR)、1例轻微缓解(minimal response，MR)。

Carfilzomib(1.2～27 mg/m2，每周2次静脉注射，连续3周)治疗48例RRMM患者的1期临床试验[11]显示：有效剂量为15～27 mg/m2，总体耐受性良好。AEs多为1～2级，3级以上有贫血、血小板减少，无3～4级PN。

Carfilzomib(20 mg/m2，每周2次静脉注射，连续3周)治疗81例RRMM患者(之前≥2种疗法，含硼替佐米、沙利度胺或雷利度胺)的2期临床试验[12-13]显示：总缓解率(overall response rate，ORR)17.3%，临床受益率(Clinical benefit response，CBR)27.2%，中位持续缓解期13.8个月，中位疾病进展期4.6个月。常见AEs有贫血、乏力、血小板减少、恶心和呕吐，PN轻微少见。

Carfilzomib(第1周期20 mg/m2、其后27 mg/m2)治疗266例RRMM患者(之前中位疗法为5，含硼替佐米、雷利度胺和沙利度胺)的2期临床试验[14]显示：ORR 23.7%，中位持续缓解期7.8个月，中位总生存期(overall survival，OS)15.6个月。常见AEs包括乏力、贫血、恶心和血小板减少，PN 1～2级且少见。

Carfilzomib(A组20 mg/m2、B组第1周期20 mg/m2其后27 mg/m2)治疗129例RRMM患者(之前中位疗法为2)的2期临床试验[15]显示：A、B组ORR与CBR分别为42.4%、52.2%和59.3%、64.2%，中位持续缓解期13.1个月，中位疾病进展期8.3个月。常见AEs包括乏力、恶心和1～3级PN，无4级PN。

3.2 Carfilzomib联合治疗

Carfilzomib (20、27、36 mg/m2，≤8个周期，每周2次静脉注射连续3周，gt;8个周期第1、2、15和16，28天/周期)+雷利度胺(25 mg/d，d1～21)+地塞米松(40 mg/周)联合治疗53例新诊断MM患者的1期临床试验[16]显示：总体耐受性良好，大多患者无需调整剂量。中位治疗12个周期(1～25)，反应快速，前期42%完全缓解(complete response，CR)，62%接近CR；缓解率随治疗周期提高，8个以上周期后61%CR、78%接近CR；中位随访13个月(4～25)，2年无进展生存(progression-free survival，PFS)率92%。AEs包括3～4级低磷血症、高血糖、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和1～2级PN。

Carfilzomib(15～27 mg/m2)+雷利度胺(10～25 mg/d，d1～21)+地塞米松(40 mg/周)联合治疗50例RRMM患者(之前1～3种疗法，含硼替佐米、雷利度胺)的1期临床试验[17]显示：ORR 62.5%， CBR 75.0%，中位持续缓解期11.8个月，中位PFS 10.2个月。常见AEs包括1～2级乏力、中性粒细胞减少、腹泻和3～4级中性粒细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少，无3～4级PN。

3.3 Carfilzomib治疗MM伴肾功能损害

Carfilzomib(第1周期15 mg/m2、第2周期20 mg/m2、其后27 mg/m2)治疗MM(约50%硼替佐米和雷利度胺难治)伴不同程度肾损害患者(根据血清肌酐值，分为gt;80 mL/min、50～80 mL/min、30～49 mL/min、lt;30 mL/min 和慢性血液透析5组)的2期临床试验[18]显示：该药清除率在肾功能正常与各损害组间无差异，剂量15 mg/m2蛋白酶体抑制达85%，组间无差异。ORR 25.5%，中位持续缓解期7.9个月。组间AEs相似，有3～4级贫血、血小板减少、淋巴细胞减少和乏力。

4 药物不良反应及处理对策

大多MM患者至少经历一种Carfilzomib治疗相关AEs[19]，最常见的为乏力、贫血和恶心，3级以上主要在血液系统，包括血小板减少、贫血、淋巴细胞减少；严重AEs占45%，不论原因最常见有肺炎、急性肾衰竭、发热、充血性心衰、呼吸困难、高钙血症和病理性骨折；15%因AEs停止治疗[4]。

4.1 首剂反应、输液反应及肿瘤溶解综合征

症状包括发热、寒战、关节痛等，常发生在输液24 h内。剂量27 mg/m2时，60%出现可逆的2级血肌酐升高和M蛋白快速下降，治疗次日未发生肿瘤溶解综合征 (tumour lysis syndrome，TLS)[11]。治疗前使用地塞米松可缓解输液相关反应[14-15]，药品说明书上亦有推荐。一般TLSlt;1%，但RRMM和高肿瘤负荷患者风险较高，治疗同时应加强水化和监测[4]。

4.2 血液学事件

3～4级血液学AEsgt;10%，治疗期间应定期监测血细胞数目[4]，按说明书进行维持或减量。血小板减少多为暂时、周期性，无累加效应或明显出血倾向，预测最低值在治疗周期第8天，下一周期第1天恢复正常[19]。中性粒细胞减少发热仅仅1%，1.1%减少剂量或中断治疗[20]。

4.3 PN

发生率相对低，总体约13.9%[19]。末次治疗30 d内，3级PN仅仅1.3%，无4级PN，大多为1～2级，因PN调整剂量或停止治疗少见(分别为0.8%、0.2%)[21]。

4.4 肾脏事件

水化可减少肾脏风险，尤其第1周期[4]。治疗初期63.1%合并不同程度肾功能不全[19,22]，多为1～2级[4]。6%肾功能急骤恶化(血肌酐较基线值升高2倍以上)，7%非急骤恶化，7% 3～4级急性肾衰(97% 3级)，1.5%停止治疗，但50%出现急性肾衰无需改变治疗方案[22]。 此外，AEs发生率和级别在正常与各肾功能不全组间无差异[18]。

4.5 心肺事件

7%(不论原因)出现心衰，有心脏病史患者治疗期间可出现心脏骤停死亡[4]。4.4%因心脏AEs停止治疗，包括充血性心力衰竭(1.7%)、心律失常(1.1%)和缺血性心脏疾病(1.0%)[23]。对有心脏症状新出现或恶化的患者应密切监测，有心脏病史风险明显更高，不推荐使用[4]。42.2%有呼吸困难，多为1～2级，3级4.8%，1例因充血性心衰死亡[23]。治疗期间出现呼吸困难应中断治疗，直到症状改善或恢复基线状态[4]。

4.6 致癌性/致突变性与生殖系统事件

动物实验显示有胚胎毒性，但致癌/致畸性研究尚未在人群中进行[4]，孕妇和哺乳期妇女中亦缺乏合适的对照研究。

5 结语与展望

Carfilzomib为治疗RRMM患者的一种有效新选择。它在体内清除快，半衰期短，不受其他药物作用干扰，即使用过硼替佐米和免疫调节剂，但大多患者无治疗累积毒性或明显限制毒性，长期治疗无需调整剂量或中断。推荐治疗剂量第1周期20 mg/m2、其后27 mg/m2，静脉注射，第1、2、8、9、15和16，28天/周期。Carfilzomib的不良反应主要表现在消化道反应和骨髓抑制，PN较硼替佐米少见。Carfilzomib单用或联合其他药物(免疫调节剂、糖皮质激素等)治疗RRMM耐受性良好，不良反应可接受，治疗反应快且持久，能一定程度上克服硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺等治疗耐药或不耐受，提高总缓解率，延长患者生存。此外，Carfilzomib治疗MM伴不同程度肾功能损害亦安全有效。Carfilzomib有望成为MM治疗的一线药物，期待开展更多的大规模临床试验充分评估其疗效和安全性，为临床广泛应用提供可靠实验依据。

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Advances of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory multiple myeloma

ZOU Bin-bin1,2，SHI Qing-zhi1*

(1.Dept. of Hematology，the Second Affiliated Hospital;2.Dept. of Medicine，Graduate School，Nanchang University，Nanchang 330006，China)

Carfilzomib is a second-generation selective proteasome inhibitor which has been recently used for relapse or refractory multiple myeloma(RRMM). It has been shown to be beneficial in both bortezomib-resistant and bortezomib-naive patients, with a tolerable side effect profile. Peripheral neuropathy is less common in patients receiving carfilzomib compared to bortezomib.

Carfilzomib; proteasome inhibitor; multiple myeloma; relapse; refractory; anti-myeloma

2013-08-27

2013-09-25

*通信作者(correspondingauthor)： qingzhis@sohu.com

1001-6325(2014)03-0418-04

短篇综述

R559

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