胸腺瘤诊治进展

方军 王跃珍

●综 述

胸腺瘤诊治进展

方军 王跃珍

胸腺瘤是人类比较少见的肿瘤，在所有成人肿瘤发病率中所占比例＜1.0%，年发病率为1.3/100万人[1]，其病因学尚不明确，且生物学行为复杂。胸腺瘤好发于前上纵隔，常常伴有自身免疫性疾病，特别是重症肌无力较为多见。发病高峰年龄为40岁左右，而不伴有重症肌无力者发病高峰年龄为70岁左右甚至更晚。在儿童和青少年，胸腺瘤极其少见，一旦发生，绝大多数是恶性。EB病毒（EBV）感染可能在少数胸腺癌如淋巴上皮瘤样癌、低分化鳞癌和未分化癌亚群发病中起到了一定作用[2]。

胸腺瘤起源于胸腺上皮，WHO系统将胸腺瘤分成6种不同类型，A型和AB型胸腺瘤常常表现为良性，B1型胸腺瘤为低度恶性肿瘤，B2型胸腺瘤有较高的恶性程度，B3型和C型胸腺瘤（也称胸腺癌）为高度恶性，侵袭性强[3]。目前最常用的分期标准仍然沿用Masaoka等[4]在1981年发表的分期系统，主要根据手术时肿瘤肉眼或显微镜下侵犯临近结构的程度进行分期。绝大多数A型和AB型患者属于MasaokaⅠ期或Ⅱ期，而随着B型中亚型级别的不断升高，Masaoka分期也存在增高的趋势[3]。近些年胸腺瘤的诊断和治疗取得了令人鼓舞的进展，本文就胸腺瘤诊断和治疗方面的进展作一综述。

1 诊断

1.1 临床表现 胸腺瘤一般生长相对缓慢，通常被认为是具有局限侵袭性的惰性生长肿瘤，30.0%～40.0%患者无症状[5]。临床上除了发热或体重减轻等全身表现外，由于局部并发症（疼痛、上腔静脉综合征以及由于胸膜或心包植入或渗出）可以出现某些症状。另外，胸腺瘤也可伴发许多自身免疫性疾病。这些自身免疫性疾病通常是某些类型肿瘤所特有。A型、AB型和B型胸腺瘤较常伴发各种自身免疫性疾病，包括神经肌肉、造血系统、皮肤、内分泌系统以及肝脏和肾脏的疾病。重症肌无力是其中最常见的类型，与AB型、B2型和B3型胸腺瘤显著相关；而低丙种球蛋白血症（Good综合征）是A型胸腺瘤的常见伴发疾病。胸腺癌与重症肌无力或低丙种球蛋白血症则没有相关性。胸腺癌扩散的方式以胸内侵袭为主，淋巴结转移少见，血行转移更少见，但转移到肝脏、肺和骨的也有报道[6]。

1.2 影像学检查

1.2.1 X线摄片 胸部X线摄片是诊断胸腺瘤的重要方法之一。正位X线片上看不到明显的肿瘤阴影，多在侧位片上显示。胸部正侧位X线摄片诊断阳性率达到80.0%，当正位片阴性时，侧位片阳性率达60.0%。

1.2.2 计算机断层扫描（CT）和磁共振显像（MRI）检查 CT是最有价值的诊断手段[7]，诊断阳性率为92.6%，可显示肿块的全貌，是判断肿瘤位置、范围及与周围组织结构关系的最佳方法。胸腺瘤常见的CT表现为前纵隔肿物。利用CT可对许多纵隔肿瘤进行分期，也可发现胸膜、心包、肺内转移情况，避免不必要的手术，还可以用于放疗或化疗疗效的观察和评估。Qu等[8]研究认为CT不仅有利于对胸腺瘤患者的治疗选择，还可以协助了解患者预后。病情需要时也可进行MRI检查以了解更多的细节，MRI可以显示肌肉骨骼解剖结构，并有助于区分纵隔中的神经和血管，了解肿瘤是否侵犯血管，可减少CT检查时对比剂的使用。

1.2.3 正电子发射型计算机断层显像（PET）检查 以18F标记的脱氧葡萄糖（FDG）为示踪剂的FDG-PET尚处在研究阶段。约80.0%＜10岁的儿童和8.0%的成年人存在生理性摄取，化疗后患者的摄取率也会提高，所以在诊断时须考虑年龄及治疗因素[9]。Shibata等[10]报道40例患者18F-FDG摄取的标化摄取值（SUV）的峰值（SUVmax）与Masaoka分期明显相关，胸腺瘤SUVmax＜6.3，而胸腺癌＞6.3。Matsumoto等[11]报道39例患者中MasaokaⅣ期患者SUVmax（8.3）明显高于Ⅰ期（3.0）和Ⅱ期（3.6），且SUVmax与肿瘤指标Ki-67呈明显相关。FDG-PET还可评估患者疗效和发现是否复发。Sung等[12]研究发现不同风险的胸腺瘤18F-FDG摄取特点不同，比较了低风险和高风险胸腺瘤的摄取值。De等[13]对20例胸腺瘤患者进行了18F-FDG和标记111In的奥曲肽扫描，发现18F-FDG可以区分高、低风险胸腺瘤，SUVmax＞4.5认为是高风险胸腺瘤或胸腺癌，而标记111In的奥曲肽扫描则不能区分高、低风险胸腺瘤，但能鉴别神经内分泌性胸腺瘤。Otsuka[14]认为对可疑淋巴结或远处转移的患者，其他检查方法鉴别有困难时，建议行全身FDG-PET。美国癌症研究所2012年发起的研究（NCT01610544），通过18F-胸苷类似物（FLT）-PET/CT对经过抗人胰岛素样生长因子-1受体（IGFIR）单克隆抗体（cixutumumab）靶向治疗的胸腺瘤患者进行治疗前后评估，探索18F-FLT-PET/CT能否成为IGF通路分子靶向治疗的早期疗效评估标志。

1.2.4 活检 可以通过细针穿刺、支气管镜、纵隔镜、胸腔镜或切开活检获得患者病理资料。对于无局部症状的胸腺瘤患者不必进行术前活检，而对于不能进行开胸探查术的患者，治疗前经皮细针穿刺活检是必要的，以求明确病理诊断，尤其对前纵隔病变广泛者，应与淋巴瘤或生殖细胞肿瘤鉴别。

1.3 病理分型和临床分期 WHO系统将胸腺瘤分成了6种不同的病理类型：A、AB、B1、B2、B3、C[3]。A型肿瘤由卵圆形或梭形的肿瘤上皮细胞组成，不具有细胞异型性和淋巴细胞浸润。AB型与A型相似，但含有局灶淋巴细胞浸润。B型由成团的上皮样细胞组成，根据上皮细胞和不典型细胞比例分成3个亚型。B1型类似正常胸腺皮质结构，同时含有类似胸腺髓质的区域；B2型在弥漫的淋巴细胞背景上散在分布含有核仁清晰的泡状细胞核的肿瘤样上皮细胞；B3型由大量圆形或多角形上皮细胞及少量淋巴细胞组成，上皮细胞呈轻度的异型性。C型也称为胸腺癌，具有显著的细胞异型性。

Masaoka等[4]在1981年发表的分期系统是最常用的分期标准，它主要根据手术时肿瘤肉眼或显微镜下侵犯临近结构的程度进行分期，见表1。

表1 1981年Masaoka分期

2 治疗

2.1 外科手术治疗 手术是治疗胸腺瘤的首选方法，无远处转移的胸腺瘤一经明确诊断应及时手术治疗，手术切除的程度是一项非常重要的预后因素，完全切除是胸腺瘤治疗的基础和患者长期生存的关键。Weksler等[15]研究了290例胸腺瘤患者，完全切除患者的中位生存期明显高于未完全切除的患者（105个月vs 29个月）。中国科学院肿瘤医院范诚诚等[16]报道了111例Ⅲ期胸腺瘤患者，全切除肿瘤患者5年生存率比部分切除肿瘤患者高（88.0%vs 57.0%）。Ⅰ期胸腺瘤的手术切除率几乎100.0%，全切除术后局部复发率＜5.0%。但在更晚期的胸腺瘤中，手术切除率变化很大[17]，Ⅱ期43.0%～100.0%（平均85.0%），Ⅲ期0.0%～89.0%（平均47.0%），Ⅳ期则为0.0%～78.0%（平均26.0%）。外科医生手术时应积极切除尽可能多的肿瘤组织，如果认为有肿瘤残存的，宜在残存部位放置金属夹以方便放疗靶区的勾画。MasaokaⅠ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者可行完全切除手术，部分Ⅱb和Ⅲa期患者经放、化疗后也可手术，对Ⅲ期及Ⅳ期胸腺瘤的术前诱导放疗及术后辅助化疗是影响患者术后长期生存的重要因素[18]。

手术方式有开放和微创两大类，胸骨劈开是标准的手术路径。近来开展微创胸腺瘤切除术，即电视胸腔镜辅助（VATS）胸腺瘤切除术。VATS胸腺瘤切除术的优点是手术安全、患者出血量少、ICU停留时间短等，与开放手术相比，同样能达到肿瘤治疗的效果，并具有美容的效果[19]。但它成功与否与该技术的开展经验有关，Toker等[20]进行胸腔镜手术的学习曲线研究后，推荐具有70例胸腔镜胸腺切除经验的医师才进行VATS胸腺瘤切除手术。

胸腺瘤完全切除术后复发率为5.0%～50.0%，胸膜为最常见的复发部位，对胸腺瘤复发病例，如果病变局限，应尽可能争取手术治疗，Detterbec等[17]和Ruffini等[21]认为大多数复发肿瘤（50.0%～75.0%）是可以手术切除的，R0切除可达45.0%～71.0%，复发后接受R0切除的患者预后较好，10年生存率53.0%～72.0%，接受不完全切除的患者10年生存率0.0%～35.0%。完全切除可获得很好的治疗效果。目前，对胸腺瘤复发的外科治疗尚无规范化的模式，胸膜复发者可行广泛胸腺切除，累及肺者，可行胸膜和肺切除，累及上腔静脉者可行肿瘤及上腔静脉切除，并行上腔静脉修复或重建，总之，争取以手术完全切除为主，配合放、化疗多模式治疗，尽可能获得与第1次手术效果相当的良好结果。

2.2 放射治疗 胸腺瘤对放射治疗敏感。随着放疗技术的提高，适形调强放疗在临床的广泛开展，胸腺瘤的放疗效果目前也有很大的提高，尤其在减少脊髓和肺等正常组织照射方面有了很大的改善。Ⅰ期患者手术全切除后，复发率很低，无需放疗。Ⅱ期以上浸润性生长的胸腺瘤术后，无论是否全切，术后均应给予辅助放疗。Weksler等[22]报道798例Ⅲ期患者，322例接受了术后放疗，中位生存时间比术后未放疗的延长了22个月（127个月vs 105个月）。复旦大学肿瘤医院Wu等[23]回顾性分析了241例患者，Ⅱ、Ⅲ期患者术后放疗后10年局部控制率达到96.8%和72.1%。华西医院刘成武等[24]报道了59例Ⅲ、Ⅳ期患者，术后辅助放疗延长了生存时间。而Berman等[25]研究中Ⅱ期患者术后放疗未能明显减低复发率。

重要结构受侵的胸腺瘤患者可行术前放疗，以减小肿瘤负荷，提高手术切除率。Venuta等[26]认为术前放疗有80.0%的反应率，可增加肿瘤全切除的机会。再放疗对于复发胸腺瘤部分患者有一定效果，Detterbeck等[17]进行的Meta分析显示患者5年总生存率达25.0%～50.0%，但长期生存率低。

美国安德森肿瘤中心2010年开始探索大分割质子放射治疗在不引起患者不可耐受的不良反应的前提下的最高每日剂量（NCT01165658）。

2.3 化学治疗 在诊断时已发生广泛侵袭或转移的胸腺癌患者进行完全根治性切除通常不可能，但对适于治疗的患者行化疗是必要的，大约2/3的患者对化疗有反应，完全缓解率可达1/3[27]。常用的化疗方案是以蒽环类为基础的化疗，联合化疗药物包括顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷及多柔比星等。新辅助化疗是值得期待的治疗方式，Lucchi等[28]研究显示30例Ⅲ期和Ⅳa期胸腺瘤患者，术前接受顺铂+表柔比星+依托泊苷化疗，2例得到完全缓解（CR），客观反应率（ORR）超过60.0%，提高了肿瘤切除率，Ⅲ期和Ⅳa期患者的10年生存率分别达到85.7%和76.1%。

近年来胸腺癌的化疗进展迅速，由于蒽环类药物有心脏毒性，特别在同步放疗时发生率更高，不少机构对非蒽环类药物组合的治疗效果进行了研究。美国东部协作组（ECOG）[27]报道了20例胸腺瘤和胸腺癌患者应用顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷联合化疗，ORR率分别为35.0%和25.0%。Grassin等[29]同样用顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷治疗16例胸腺癌患者，部分缓解（PR）率25.0%。顺铂+依托泊苷为基础的化疗方案，治疗效果似乎要比以蒽环类为基础的化疗方案更佳。卡铂联合紫杉醇也取得了一定的临床疗效。Lemma等[30]对46例未治疗的胸腺瘤患者进行了前瞻性研究，患者接受卡铂联合紫杉醇的3周方案化疗，最多6个周期，胸腺瘤ORR为42.9%，胸腺癌为21.7%。Igawa等[31]报道17例未能手术的胸腺癌患者接受卡铂联合紫杉醇治疗，ORR为36.0%，中位生存时间为22.7个月。目前一项探索多西他赛联合卡铂方案对局部进展的胸腺癌患者的新辅助化疗的疗效研究（NCT01312324）正在进行中。

2.4 生物制剂 生物制剂的运用在最近几年崛起，虽然干细胞因子受体C-KIT抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在一些个案报道和小样本试验中被证实对恶性胸腺瘤有一定疗效，但仍有争议。随着基因学的深入研究，不久的将来靶向药物治疗将是提高胸腺瘤治愈率的最有效的方式。

C-KIT在2.0%胸腺瘤和79.0%胸腺癌患者中过度表达，这种过度表达与9、11、13、17号外显子突变有关。Hamada等[32]报道了伊马替尼对KIT阳性患者有较好的反应。1例62岁伴有活动性呼吸困难的患者，肿瘤大小约16.3cm×10.4cm，PET检查及活检证实锁骨上转移，并侵犯上腔静脉，不能行手术切除，免疫组化证实KIT阳性而血小板源性生长因子受体（PDGFR）阴性，行顺铂加依托泊苷方案化疗后出现肿瘤溶解综合征，口服伊马替尼400mg/d，5个月后肿瘤体积减少到原来的1/4。Giaccone等[33]对2例B3型和5例不能手术的胸腺癌患者使用伊马替尼，结果提示伊马替尼对KIT阳性的患者没有明显疗效。

索拉菲尼是一种多靶点酪氨酸受体抑制剂，除抑制PDGFR、C-KIT和血管内皮生长因子受体（VEGFR）外，也抑制野生型和V600E突变的Raf蛋白。Bisagni等[34]报道1例肝转移胸腺癌患者化疗后出现肺、脑转移，CKIT 17外显子错义突变，口服索拉菲尼100mg 2次/d，8周后原发灶和转移灶都有缩小，持续口服15个月后仍处于PR，未出现不能耐受的不良反应。Disel等[35]报道1例C-KIT 11外显子缺失突变的复发胸腺癌患者，使用索拉菲尼400mg 2次/d口服12周后，FDG摄取值和肿瘤体积都减少50.0%，胸膜转移结节消失。舒尼替尼也是多靶点酪氨酸抑制剂。Strobel等[36]对4例远处转移且对常规治疗无效的胸腺癌患者，其中PDGFRβ和VEGF3均活化，使用舒尼替尼50mg 2次/d口服4周后，停2周，持续用药9个月后1例达CR，3例PR，其中1例患者中断舒尼替尼治疗后病情进展，重新使用舒尼替尼仍可控制病情。

EGFR在70.0%的胸腺瘤和53.0%的胸腺癌中过度表达，分级越高阳性率越高[37]。Christodoulou等[38]报道1例术后、化疗后复发的胸腺癌患者，使用厄洛替尼（150mg/d）10d后重症肌无力就明显改善，1年后查胸部肿块已基本退缩。

Toffalorio等[39]报道了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂Everolimus联合索拉菲尼对胸腺瘤患者有生存获益。

3 预后

A型胸腺瘤通常被认为是一种良性肿瘤，其5年和10年生存率可达100.0%[40]，在罕见情况下也可恶性转化成胸腺癌。AB型胸腺瘤5年和10年生存率为80.0%～100.0%，临床上手术能完全切除，一般认为是良性肿瘤，复发和转移罕见。B1型胸腺瘤比A型和AB型侵袭性略强，但比B2、B3型胸腺瘤和胸腺癌恶性程度和复发率低，患者实际的10年生存率超过90.0%。B2型胸腺瘤是一种中度恶性肿瘤，其中5.0%～15.0%的患者不能手术切除，也有5.0%～11.0%患者发生复发及转移，但带瘤时间长（＞10年），其10年生存率在50.0%～100.0%。B3型胸腺瘤大多数具有侵袭性，常发生局部复发，20.0%的患者发生转移，复发通常发生在初发1～6年后，预后主要的相关因素为肿瘤的分期和可切除性，患者10年生存率为50.0%～70.0%。胸腺癌病情发展迅速，常发生多处转移，患者可在短期内死亡，治疗仍以手术为主，姑息性放疗有一定作用，5年和10年生存率分别为33.0%～50.0%和0.0%～6.3%。

肿瘤的手术切除程度和分期是影响患者预后的两个主要因素[41-42]。Lee等[42]研究认为，R0切除的患者生存率明显高于R1和R2切除的患者，R1切除患者的3年复发率为75.0%，明显高于R0切除患者的14.9%。Margaritora等[43]报道317例胸腺瘤患者的35年长期随访的生存资料，MasaokaⅠ期10年生存率为88.7%，Ⅱ期88.0%，Ⅲ期75.3%，Ⅳ期52.2%。既往研究认为存在副胸腺综合征如重症肌无力或其他自身免疫性疾病预后更差[44]，目前有研究则认为存在重症肌无力的患者生存期相对偏长[45]，原因可能是这些症状有助于早期发现胸腺瘤。年龄也被认为是一个预后因素，＜30～40岁的患者预后较好，而儿童与年长者预后较差[14]。

4 小结

胸腺瘤是惰性生长但具有侵袭性的肿瘤，临床上少见，X线摄片是最基本的检查，CT检查是诊断的最重要手段，PET检查则对恶性程度的区分起一定的作用。手术仍是治疗胸腺瘤的最主要方法，新辅助化疗及术前放疗提高了胸腺肿瘤的手术切除率，可切除的胸腺瘤无论分期早晚都应争取全切，然后根据病理类型及临床分期来选择辅助治疗方案。完全切除、WHO组织学分类、Masaoka临床分期、化疗和放疗是影响远期效果的独立因素[42-43，46]，对于不可切除的晚期胸腺癌，姑息性放、化疗也有疗效。新的化疗药物和靶向治疗对晚期和复发进展的患者带来了新的希望，但还需通过大规模临床试验进一步明确疗效。

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2014-01-22）

（本文编辑：胥昀）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院放疗科