非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的临床研究进展

张启迪 陆伦根

●述 评

非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的临床研究进展

张启迪 陆伦根

脂肪性肝病（FLD）包括酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）以及其他原因所致脂肪肝等三个类型。随着饮食结构的改变、人口老龄化，NAFLD的发病率逐年增加，在我国因肥胖等所致的FLD明显多于因饮酒所致的FLD。此外，流行病学研究表明，NAFLD增加原发性肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）风险。因此，本文就我院一例患者及当前NAFLD与HCC的诊疗指南谈谈NAFLD与HCC的关系、诊疗方面的新进展。

1 NAFLD相关HCC流行病学

NAFLD与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关，包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化。

我国虽无全国范围的普查，但东南沿海城市成人NAFLD患病率在15%左右，已成为慢性肝病的重要病因。据估计，未来二十年我国NAFLD的患病率将增加一倍。NAFLD是糖尿病和肥胖在肝脏的表现，是肥胖、糖尿病与HCC间联系的关键桥梁之一。肥胖症患者NAFLD患病率在60%～90%，糖尿病患者NAFLD患病率为28%～55%。最近的荟萃分析表明，HCC患病风险在超重者为体重正常者的1.17倍，肥胖者风险增加89%。研究显示糖尿病增加HCC发生风险2.16倍。

NAFLD可经NASH、肝硬化和HCC三个发展阶段，研究显示NAFLD相关肝硬化HCC年累计发病率约为2.6%，低于慢性丙型肝炎肝硬化和慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化的发病率。然而，全球因隐源性肝硬化所致HCC占15%～30%，超过一半的隐源性肝硬化存在NAFLD或代谢综合征组分。

然而，无肝硬化的NAFLD患者也可能发生HCC。2004年以来，至少报道了116例经组织学证实为NAFLD但无肝硬化的HCC患者。我们的病例即是经病理证实为NASH但无肝硬化而并发HCC的病例。一般来说，与病毒性肝病所致的HCC相比，NAFLD所致的HCC在老年、伴代谢性疾病患者中多见，其肝功能受损较轻，AFP升高不明显。

2 NAFLD相关HCC诊断

本例患者，老年男性，右上腹部胀痛不适1周，除右上腹轻压痛外，腹部无阳性体征发现。超声提示肝内可疑占位，上腹部增强CT考虑原发性肝癌。肝脏增强CT是目前肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像学检查方法。通常，CT平扫下肝癌多为低密度占位，边缘有清晰或模糊的不同表现，部分有晕圈征。CT增强扫描时，HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期强化不如周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，具有高度特异性。本例符合原发性肝癌典型的CT表现。

常用于肝癌诊断和鉴别诊断的影像学检查还有腹部超声，主要用于初步筛查；磁共振成像对于小肝癌的诊断优于CT；选择性肝动脉造影（DSA），目前多用数字减影血管造影，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况。DSA为侵入性检查，可用于其他检查后仍无法确诊的患者。正电子发射计算机断层成像（PET-CT），既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，但PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还须进一步研究，且其价格较高，尚未普及，故不作为首选。

血清AFP是诊断肝癌的重要指标，但在NAFLD相关的HCC中一般升高不明显，这值得临床医生注意。本例患者AFP仅轻度升高，肝功能仅检出GGT升高。病毒学指标、免疫学指标、铜蓝蛋白、铁蛋白正常，无饮酒嗜好，而有肥胖、高血压史、高血脂史等代谢综合征成分，考虑导致HCC的慢性基础肝病为NAFLD，经术后病理证实为NASH。

NAFLD的诊断主要依据我国2010年1月修订《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，其标准须符合以下3个条件：①无饮酒史或折合乙醇摄入量男性＜140g/周，女性＜70g/周；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织病理学改变符合脂肪性肝病诊断标准。

将NASH与NAFI区分开非常重要，因为NAFL通常不会发生肝脏严重并发症，但NASH患者可进展为肝纤维化、肝硬化，进而发生肝癌；同时NASH也可不经肝硬化，直接并发HCC，本例即是经病理证实为NASH但无肝硬化发生HCC的病例。

NASH病理学改变主要为肝细胞脂肪变性、气球样变和小叶内炎症，伴或不伴纤维化。虽然目前肝组织活检是诊断NASH金标准，但成本高、取样误差和有创性限制了该方法的广泛使用。因此，NASH无创诊断方法是当前研究的热点之一。

NASH血清学指标主要包括角蛋白-18（CK-18）、转化生长因子β1、天冬氨酸氨基转移酶（AST）/血小板比值、胰岛素抵抗稳态评估，其中最好的是CK-18。CK-18是肝细胞凋亡中半胱天冬酶的底物，在肝细胞凋亡过程中，CK-18被半胱天冬酶裂解为CK-18片段后释放入血。而肝细胞凋亡是NAFLD进展至NASH的关键事件。

多项研究证实，NASH患者的血清CK-18片段显著升高，迪亚卜（Diab）等选择CK-18片段界值为252U/L，敏感性及特异性分别为82%和77%；选择界值为275U/ L，敏感性及特异性分别为77%和100%，但需要大样本临床试验的支撑。

在影像学检查方面，B超、CT、磁共振成像均不能有效鉴别NAFI及NASH。瞬时弹性成像有助于临床医师判断NAFLD患者是否为桥接纤维化和（或）肝硬化高风险人群，但同样不能用于早期鉴别NASH和NAFL。

总之，目前仍无可取代肝组织活检的无创检查方法，当患者伴有以下惰况时建议行肝组织活检：①常规检查和诊断性治疗未能明确诊断的患者；②进展性肝纤维化高危人群，但缺乏临床或影像学证据。

NASH相关肝硬化患者应进行肝癌筛查。NAFL并发HCC非常罕见，且预后较好，故不需要常规监测肝癌。

然而，鉴于肥胖和糖尿病的全球流行，且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC可发生于无肝硬化阶段，因此，对于无肝硬化的NASH患者，是否需要和如何选择其中高危人群进行HCC监测，值得我们深入思考。

3 NAFLD相关HCC防治

3.1 外科治疗 外科手术是肝癌的首选治疗方法，主要为肝切除术和肝移植术。据统计仅20%的患者适合接受手术治疗，可采用局部治疗（局部消融治疗、肝动脉介入治疗）、现代精确放疗（三维适形放疗、调强适形放疗、立体定向放疗）、分子靶向药物（索拉非尼）能减轻症状、改善生活质量和延长生存期。

对成功行治愈性治疗的HCC患者，还应该进行定期随访，通常在治疗后的前3年每3个月随访1次；治疗后的3～5年每4～6个月随访 1次；5年后可改为6～12月随访1次。尽管一般NAFLD相关HCC的病理分化较好，但与其他慢性肝病所致的HCC相比，NAFLD相关HCC的5年生存率无显著差异，心血管疾病带来的死亡似乎值得重视。

3.2 基础治疗 NAFLD相关HCC的关键在于治疗NAFLD、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征。NAFLD的基础治疗为改变生活方式，纠正不良生活方式和行为，增加有氧运动，通常须有一定程度体质指数（BMl）下降才能改善包括NAFLD在内的代谢综合征组分。

基础治疗目标为16～26周持续体重下降，并能在以后保持这种生活方式改变，包括饮食、运动和行为治疗（表1）。

表1 NAFLD的基础治疗

3.3 药物治疗 NAFLD药物治疗目的是减缓减少肝硬化、肝癌及肝衰竭等终末期肝病的发生，降低患者肝脏相关疾病病死率。临床应用药物包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂和肝细胞保护剂、降脂药3类。

胰岛素抵抗在NAFLD发病中发挥重要作用。二甲双胍除不仅能改善胰岛素抵抗，还可缓解肿瘤坏死因子α（TNF-oL）诱导所致的肝脂肪变性、炎症以及纤维化等。研究显示，口服二甲双胍（850mg/d）联合生活方式改变治疗NAFLD，能降低血清转氨酶、改善胰岛素抵抗及肝脂肪变性。但也有研究显示，二甲双胍在NAFLD中对肝脂肪变性无改善作用，此外二甲双胍可致乳酸升高，在治疗期间应监测乳酸水平。

罗格列酮或吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，通过激动过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR），增加脂肪细胞、骨骼肌细胞对胰岛素敏感性，抑制脂质过氧化和TNF-α的活性。罗格列酮（8mg/d）和吡格列酮（30mg/d）能改善NAFLD患者血清转氨酶水平和胰岛素抵抗，但未改善肝纤维化。

然而，NAFLD合并糖尿病是HCC的独立危险因素，治疗胰岛素抵抗和高胰岛素血症对于预防HCC形成具有重要意义。尽管当前HCC指南没有关于NAFLD、肥胖和糖尿病相关HCC的特别推荐，但胰岛累增敏剂长期治疗可能具有预防HCC和改善HCC预后。

维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，一定程度上能保护肝脏细胞免受氧化应激造成的损伤。美国2012年《NAFLD诊疗指南》推荐：①非糖尿病肝活检证实的NASH患者每日服用800IU维生素E，能够改善肝组织学，可作为NASH患者的一线治疗用药；②除非有进一步的证据，维生素E不推荐用于合并糖尿病的NASH患者、未行肝活检的NAFLD患者、已进展至肝硬化的NASH患者和病因不明的肝硬化患者。

熊去氧胆酸可降低胆汁中疏水性胆汁酸比例而保护肝细胞，调节免疫和氧化。虽然大剂量熊去氧胆酸[28～35mg/（kg·d）]可改善NASH患者胰岛素抵抗，肝酶水平，但对肝组织学作用有限，指南不推荐熊去氧胆酸用于治疗NAFLD或NASH患者。N乙酰半胱氨酸（NAC）是还原型谷胱甘肽的前体，可减轻氧化应激和脂质过氧化。NAC（[200mg/d）可显著改善患者肝功能及肝脂肪变性。

越来越多的研究表明，降脂药物不仅能降低NAFLD患者血脂水平，还能改善患者肝功能，常用的降脂药物为他汀类药物。美国2012年《NAFLD诊疗指南》推荐：①尚无足够证据表明他汀类药物增加NAFLD/ NASH患者药物性肝损伤风险，可用于治疗NAFLD/ NASH患者的血脂异常；②除非有随机临床试验以组织学终点证明他汀类的有效性，否则不应用于NASH的一线治疗。

益生菌和益生元制剂在NAFLD中受到越来越多的重视，与脂肪生成、糖耐受和血浆内毒素（LPS）水平负相关，而且还可能抑制宿主与肥胖和炎症的基因过表达。实验研究显示，益生菌可减轻NAFLD大鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。然而，尚无大规模的临床研究来评估这一新方法的疗效和不良反应。

4 小结

NALFLD本身与其他相关危险因素协同正日益增加HCC的发病率。由于代谢综合征的全球流行，且NAFLD相关的HCC很大一部分可发生于无肝硬化阶段，因此，我们可能需要转变HCC的监测模式。防治NAFLD、肥胖和糖尿病仍是管理NAFLD相关HCC最好的策略。

病例介绍

患者男性，75岁，因“右上腹部胀痛不适1周”来我院消化科门诊。患者既往有高脂血症28年、脂肪肝病史20年，高血压病史15年，无糖尿病、输血及吸烟饮酒史。平素服用卡托普利、硝苯地平和辛伐他汀。

体检：血压140/85mmHg，体质指数（BMl）为29.5kg/m2，右上腹轻压痛，无反跳痛，余无异常，

患者肝功能除γ谷氨酰转肽酶（GGT）为120U/L以外，余无异常。肝、胆、胰、脾、肾彩超示：脂肪肝，肝内可疑占位。

进一步检查甲胎蛋白（AFP）为58ng/ml，上腹部增强CT示：肝第V段见一团块状不均匀密度减低影，边界清楚，大小为3.5cm×4.2cm，增强扫描时动脉期明显强化，静脉期强化效应减弱，延迟期呈不均匀低密度灶，考虑HCC可能性大。病毒学指标：乙肝三系、HBV DNA、抗-HCV均为阴性，自身免疫性抗体（-），血清铁蛋白和铜蓝蛋白正常。患者在我院肝胆外科接受部分肝叶切除术。

切除组织的肿瘤区域病理示：中度分化HCC，而肿瘤旁组织病理学示：小叶内肝细胞中度脂肪变性（＞30%），中度门管区及其周围炎症（G2），肝细胞气球样变，伴细胞周及门管区纤维化（S2）。

（本文转载自《中国医学论坛报》2014年7月24日第40卷第27期总第1412期）

200080 上海交通大学附属第一人民医院