舍曲林对晚期肿瘤患者执行功能和生活质量的影响

戴志远等

[摘要] 目的 探讨舍曲林对恶性肿瘤患者执行功能及生活质量的影响，为更好地治疗晚期肿瘤提供参考。方法 122例确诊的Ⅲ期或Ⅳ期恶性肿瘤患者经过医院焦虑抑郁量表（HAD）评估后分入抑郁组（n=86）或非抑郁组（n=36）。所有对象接受对症支持治疗的同时，抑郁组患者口服盐酸舍曲林25～75mg/d抗抑郁治疗，治疗周期为12周。在基线及12周末采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）及汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估焦虑抑郁程度，采用0～10视觉等级模拟 （VAS） 法进行疼痛评估，用威斯康星卡片分类试验（WSCT）评价执行功能，用健康状况调查表（SF-36）评估生活质量。结果 基线时抑郁组与非抑郁组相比，焦虑抑郁程度、执行功能及生活质量下降方面均具有统计学差异。经过抗抑郁治疗，抑郁组焦虑抑郁程度改善，但仍显著高于非抑郁组。WSCT分析表明治疗后抑郁组错误总数平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁组却恶化（-2.3±3.8）分。抑郁组成绩的改善得益于持续错误数的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁组成绩恶化的主要原因为非持续错误数显著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差异均达到统计学意义（P<0.05）。SF-36分析发现基线时抑郁组与非抑郁组相比，生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康（GH）、活力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）及精神健康（MH）各维度均明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01）。经过治疗，抑郁组VT、SF、RE、MH改善程度显著高于非抑郁组，分别为[（19.4±10.8）vs（-8.2±7.9）、（28.8±13.5）vs（-11.3±11.0）、（14.9±11.3）vs（-8.6±8.8）、（25.4±10.5）vs（-4.7±6.3）]，差异均具有统计学意义（P<0.05）。多元回归分析表明HAMA、HAMD、疼痛评分、肿瘤分期与生活质量各个维度均存在显著的相关性。结论 抑郁是导致晚期肿瘤患者生活质量和执行功能下降和的重要原因，舍曲林可减轻患者的抑郁症状，改善执行功能障碍，提高生活质量。研究结果对于指导临床实践有一定意义。

[关键词] 肿瘤；抑郁；舍曲林；执行功能；生活质量

[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）03-12-06

几乎所有肿瘤都不同程度地涉及到焦虑抑郁等情绪问题，情绪障碍可影响认知功能，严重影响肿瘤患者的生存质量[1]。在不少恶性进展性肿瘤患者中可见认知障碍，累及语言功能、记忆力、注意力、信息处理速度及执行功能等[2]。恶性肿瘤患者执行功能损害可能与抑郁状态相关[3]，同时也可能来自于化疗药效应或肿瘤本身的损害。迄今尚不清楚晚期进展性肿瘤患者认知损害的主要原因和作用大小，而及时地识别和鉴定认知障碍与抑郁症状或其他因素之间的关系是非常重要的[4]，这涉及到如何正确指导临床实践进行肿瘤的全面管理。抗抑郁药物盐酸舍曲林不仅疗效确切，而且改善抑郁状态伴随的认知缺陷。如果晚期肿瘤患者认知缺陷主要由于抑郁所致，给予舍曲林治疗后抑郁症状及认知损害均能显著改善，就能促进对肿瘤患者认知障碍的机制的理解和干预。本研究的目的是对晚期肿瘤患者进行抑郁程度及执行功能评估，采用舍曲林改善抑郁症状，分析抑郁程度改善后执行功能的变化，并采用多因素分析方法确定影响晚期肿瘤患者生活质量变化的主要因素，为综合防治晚期肿瘤提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2010年6月～2013年6月在浙江大学第一医院、浙江省肿瘤医院及山西省肿瘤医院三个中心的122名确诊的Ⅲ期或Ⅳ期晚期进展性恶性肿瘤患者，经过医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression，HAD）评定后分为抑郁组（HAD总分≥11分，n=86）或非抑郁组（HAD总分<11分，n=36），两组患者一般人口学和疾病资料详见表1。入组标准：（1）恶性肿瘤；（2）预计生存期超过3月；（3）可自愿配合完成认知评估；（4）既往无精神病史。排除标准：（1） 痴呆与认知障碍；（2）意识障碍；（3）脑肿瘤及脑转移性肿瘤；（4）严重脏器功能衰竭（脑钠肽、肝功能、肾功能检测值超过正常值上限的2倍以上）；（5）服用抗抑郁药物者；（6）年龄超过80岁。所有研究对象及其监护人对研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究设计与处理

这是一项前瞻性、开放性对照研究，共访视2次，分别为基线与观察终点，随访期为12周。基线访视主要筛选患者，确定诊断，进行体格检查、心电图、头颅CT或磁共振及相关的实验室检查（血常规、血生化、脑钠肽、甲状腺功能及肿瘤标记），采用HAD分组（分界值为总分14分，总分越高表示抑郁程度越重），将满足研究标准的122例患者经过HAD评定后分入抑郁组或非抑郁组。抑郁组在观察期间给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂盐酸舍曲林（商品名：左洛复，辉瑞制药有限公司，H20057438），剂量范围25～75mg/d，均在开始治疗的2周内加量为有效治疗剂量。两组患者均在相同条件下接受以支持性治疗为主的治疗，治疗中不能连续3d使用可能影响认知功能的药物。在观察终点进行焦虑抑郁、执行功能及生活质量评估，评估由三位经过培训的临床医师分别进行，在正式进行认知评估前统一培训标准化，并进行了内部一致性检验，κ=0.81。

1.3 评定量表

采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17项版本评估焦虑抑郁程度。采用威斯康星卡片分类试验（Wisconsin card sorting test，WCST）进行执行功能评估。采用short form 36（SF-36）健康评估量表中文版评估生活质量。疼痛评分endprint

WCST是执行功能测定的经典试验之一，在不少研究中表明其具有极好的信度与效度[5]。评价指标包括：（1）错误总数（total errors，TE）；（2）持续错误数（perseverative errors，PE）；（3）随机错误数（non-perseverative errors，NPE）；（4）完成分类数（categories achieved，CA）；（5）无法完成比例（failure to maintain set，FMS），FMS=完成中途退出数/参与试验数×100。WCST评定及分析结果由计算机统一完成。

SF-36不仅具有较好的信度和效度，而且已建立了中国的常模[6]，并广泛应用于肿瘤的生活质量研究中[7]。SF-36内容包括生理功能（physical functioning，PF）、生理职能（role limitations-physical，RP）、躯体疼痛（bodily pain，BP）、总体健康（general health，GH）、活力（vitality，VT）、社会功能（social functioning，SF）、情感职能（role limitations-emotional，RE）和精神健康（mental Health，MH）八个维度。评估表粗分经过转换后计算为标准分，转换公式为：（原始分数-最低可能分数）/可能分数范围×100。每个维度标准分值范围0～100，越高表示健康状况越佳。

1.4 统计学分析

所有数据输入计算机，采用SPSS15.0 for Windows统计软件处理。均数比较采用t检验，率或构成比比较采用x2检验或Fisher精确概率法处理，生活质量与各变量之间的关系采用多元回归分析方法，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学与疾病相关资料比较

由表1可见两组患者在性别，年龄，受教育年限，是否吸烟、饮酒、咖啡，肿瘤的部位、分期、手术比例、放化疗比例及持续时间上差异无统计学意义（P>0.05），但患者的体重指数差异达到统计学意义（t=2.76， P<0.01），HAD评分差异也具有统计意义（t=17.04， P<0.01）。

2.2 焦虑、抑郁评分比较

基线时抑郁组HAMA与HAMD评分分别为[（25.6±6.5）、（27.4±5.4）]；非抑郁组HAMA与HAMD评分分别为[（10.6±4.2）、（9.7±2.1）]。观察终点时抑郁组HAMA与HAMD评分分别为[（12.5±4.0）、（14.6±5.3）]；非抑郁组HAMA与HAMD评分分别为[（10.4±4.5）、（10.3±3.5）]。基线时两组间焦虑抑郁评分均存在统计学差异（分别t=12.76及19.05，均P<0.01）；观察终点时两组间比较，焦虑抑郁评分仍统计学差异（分别t=2.37及4.15， 均P<0.05）。

2.3 WCST结果比较

由表2可见，在基线水平时，两组除FMS差异无统计学意义（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差异均有统计学意义（P<0.01）。经过12周抗抑郁药物治疗后，抑郁组抑郁症状改善，WCST成绩也随之好转，观察终点时两组间WCST成绩差异已无统计学意义。治疗前后比较发现抑郁组TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁组却恶化（-2.3±3.8）分。与非抑郁组比较，抑郁组成绩的改善得益于PE的改善[（10.8±3.7）vs（-2.4±3.5）]，而非抑郁组成绩恶化的主要原因可能为NPE显著增加[（-8.1±4.7）vs（1.7±4.2）]，差异均达到统计学意义（P<0.05）。

2.4 生活质量比较

由表3可见基线状态下，抑郁组与非抑郁组相比，生活质量在PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH等各个维度均显著降低，差异具有统计学意义（P<0.01）。经过12周抗抑郁等对症支持治疗后，抑郁组生活质量的8个维度均显著提高（P<0.05），除GH外，其他7个指标与非抑郁组相当。非抑郁组治疗前后生活质量指标无显著改变。

2.5 多元回归分析结果

为分析各因素与生活质量的相关关系，将所有数据合并，以生活质量8个维度值分别作为因变量，以一般资料、焦虑抑郁评分、肿瘤分期等变量进行多元回归分析，结果见表4。由表可见，晚期恶性肿瘤患者生活质量变化与年龄、性别、受教育年限、体重指数、吸烟、饮酒、咖啡饮用、肿瘤类型等关系不大，而与焦虑抑郁评分、疼痛程度、肿瘤分期相关。

3 讨论

随着我国人口老龄化日益严重，恶性肿瘤早已成为危害中老年健康的最大杀手之一。肿瘤患者中抑郁症状是非常普遍的，Massie等[8]研究发现在住院的肿瘤患者中38%达到抑郁症的诊断标准，存在抑郁症状的比例高达58%。抑郁症状的存在加重了患者认知缺陷与生活质量的下降[9]。本研究旨在探讨恶性肿瘤患者焦虑抑郁对执行功能及生活质量的影响，并分析影响晚期肿瘤患者生活质量的主要因素，为更好地治疗晚期肿瘤提供依据。在本研究中，共有122名肿瘤患者入组，基线时两组患者在性别，年龄，受教育年限，是否吸烟、饮酒、咖啡，肿瘤的部位、分期及持续时间上差异无统计学意义（P>0.05），保证了对象的均衡性。从研究对象的分组中发现晚期肿瘤共病抑郁障碍的比例高达70.5%，略高于Massie报道的资料，其原因可能与我们选择的患者均为Ⅲ期或Ⅳ期晚期进展性恶性肿瘤有关，另外可能与评估工具的差别有关。基线时抑郁组恶性肿瘤患者体重指数显著低于无抑郁组，提示抑郁的存在可能加重了机体生理机能的衰退，或抑郁本来就可导致体重下降[10]，另外可能间接地通过促进肿瘤进展而导致体重明显下降 [11]。

舍曲林是临床一线的SSRI类抗抑郁药物，疗效确切并改善认知功能[12]与疼痛症状[13]，其作用是通过抑制突触前膜对5-羟色胺再摄取而增加单胺能神经递质功能而实现。本研究选择舍曲林25～75mg/d剂量治疗，因为晚期肿瘤患者普遍虚弱且多种药物治疗，在此剂量范围能产生疗效，而不至于增加不良事件的风险。本研究中，经过12周的舍曲林治疗后，抑郁组HAMA和HAMD评分均显著下降，进一步证实了其疗效。从研究结果看，抑郁组在经过12周的抗抑郁及支持治疗后焦虑抑郁评分虽然显著下降，但在观察终点仍高于非抑郁组，差异具有统计学意义（P<0.01），这种情况一方面说明恶性肿瘤患者伴发的抑郁需要较长时间的药物治疗；另一方面，也从侧面说明了恶性肿瘤患者抑郁的发生机制比较复杂，不能完全归结于单胺能神经递质的减低；此外，舍曲林改善抑郁情绪的作用仍有一定限度，有效率在60%～80%左右[14]。经过治疗后抑郁组焦虑抑郁评分仍高于非抑郁组，原因在于一方面抑郁障碍治疗周期相对较长，一般在1～3年，本研究中仅仅治疗了12周；另一方面可能恶性肿瘤患者共病的抑郁障碍与传统的抑郁症病因有一定的差异，需要进一步研究。endprint

执行功能是一种重要的高级认知功能，是为实现一项特殊目标而将不同的认知加工过程灵活地整合、协同操作的认知心理过程，他与多种能力的发展有关（如注意力、规则运用、心理理论等）。由于认知功能障碍对肿瘤患者的工作、学习及社会活动的显著影响已受到越来越多的关注。WSCT广泛使用于抑郁状态的认知评估，不仅因为其反映了额叶相关的执行功能，而且能预示抑郁症状的严重程度[15]、复燃和症状[16]。本研究中采用WCST测试分类、排序等抽象思维能力。结果发现，在基线水平时，两组除FMS差异无统计学意义（P>0.05）外，在TE、PE、NPE、CA等方面的差异均有统计学意义（P<0.01），经过12周抗抑郁药物治疗后，抑郁组患者抑郁症状改善，WCST成绩也随之好转，其中TE平均改善（12.1±4.5）分，而非抑郁组则恶化（2.3±3.8）分。表明晚期恶性肿瘤患者执行功能下降，尤其伴随抑郁障碍者，执行功能下降更加明显，肿瘤本身也可导致执行功能下降，但抑郁症状可能是导致执行功能下降的主要原因，因为舍曲林显著改善伴抑郁症状的恶性肿瘤患者的执行功能障碍。一直以来人们就存在肿瘤患者认知障碍究竟为特质性抑或状态性的争论。在本研究中，抑郁组虽然经过抗抑郁治疗后抑郁症状好转，执行功能显著改善，且生活质量得以提高，提示了状态性的特点。虽然到观察终点执行功能还没有恢复到与非抑郁组完全相当的水平，但不能完全把它归结为特质性，因为抑郁症状尚未完全消失，另外多元回归分析表明认知、抑郁及生活质量一致性表明了其状态性的一面。因此本研究更多地支持肿瘤患者认知损害更多地由于伴随的抑郁所致，临床应该注意对患者的情绪评估，及早干预，不仅提高患者的生活质量，而且改善认知功能。

本研究发现影响晚期恶性肿瘤患者生活质量的主要因素为肿瘤严重程度、疼痛及焦虑抑郁情绪。肿瘤分期是无法可逆的，而伴随的疼痛及情绪问题在临床上可以较理想地控制。因此，临床上为了改善生活质量，要全面评估情绪与疼痛症状，合理地使用抗抑郁药物是一个不错的选择，因为本研究进一步证实抗抑郁药物不仅改善抑郁症状，而且改善认知缺陷与生活质量。

综上所述，肿瘤患者不仅在生理健康上受到损害，更损害到其心理健康。及时的发现和治疗肿瘤患者的抑郁症状、疼痛症状，不仅能够改善患者精神情绪，还能改善患者的执行功能，提高患者的生活质量。

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（收稿日期：2013-12-16）endprint

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