聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子及其药品通用名称命名

任跃明

国家药典委员会，北京 100061

药品通用名称是药品管理、使用的基础。近些年，新技术在生物制药领域的应用越来越广泛，新药创新日新月异，药品通用名称命名原则也应该随之不断更新完善，以适应药品的研发和管理。

1 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子制品

细胞因子类制品发展至今，延长其半衰期是首要任务之一，而聚乙二醇（PEG）修饰修饰技术可以很好地延长药物在体内的半衰期。PEG 修饰是指蛋白质被PEG共价结合，形成无毒、无免疫原性的多聚体，被用于克服生物药物的一些欠缺。PEG 化改变了生物药物分子的理化特性，如构造、静电作用力、疏水性，进而改善药物的药代动力学。一般情况下，PEG 化可以提高药物的溶解性并降低药物的免疫原性。PEG 修饰也可以提高药物的稳定性，延长其在血液中的保留时间，减少蛋白质的水解和肾的排泄，因此可以减少给药频次。为了从这些药代动力学结果中获益，各种治疗性蛋白、多肽、抗体片段和一些小分子药物都被PEG 化了。PEG 多聚体的一些特征，如分子质量、连接链的数量、PEG 连接的位点都会影响PEG修饰制品的生物活性及生物利用度。在稳定的共价PEG 修饰物中，可释放的PEG 修饰蛋白被设计成从结合物中缓慢释放天然蛋白进入血循环，以避免任何功效的丧失。从1970 年的PEG 化制品开始，PEG 化制品明显提高了慢性疾病的治疗效果，包括丙肝、白血病、严重联合免疫缺陷疾病、类风湿性关节炎和克罗恩病。PEG 的应用无疑将显示出其在难以治疗疾病方面的优势[1]。

在PEG化的过程中，蛋白分子上的氨基、巯基等不同基团是常用的PEG化靶点。

氨基是较为常见的PEG化靶点。作为具有活性的功能基团，PEG 的衍生物可以与蛋白质分子中赖氨酸侧链上的氨基和末端氨基发生反应[1-6]。常见的氨基PEG 化功能基团包括琥珀酰亚胺琥珀酸酯（PEG-SS）[7-8]、琥珀酰亚胺碳酸酯（PEG-SC）[5,9]、三氟乙基磺酸酯[10]和醛[11-12]、N-羟基琥珀酰亚胺[12-15]（较常见）。培非司亭[1,16]、培格拉司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭等制品也属于氨基酸修饰。

与氨基修饰相比，巯基修饰并不常见，即便这种修饰更易于提高特异性，特别是可以产生单一结构的PEG化蛋白质。蛋白质和多肽分子中巯基含量较少，利用巯基的高亲合性，选取能够特异性与巯基偶联的PEG 偶联剂，可以定向修饰蛋白质和多肽。常用的能与巯基特异性反应的PEG 偶联试剂主要有PEG-马来酰亚胺、PEG-邻-吡啶-二硫醚、PEG-乙烯基砜、PEG-碘乙酰胺[17-23]。培特格司亭属于此类修饰。

最近研发的PEG 试剂，可以使其与已有的二硫键偶联，而对蛋白质分子进行PEG化[24-27]。

重组人粒细胞刺激因子具有促进中性粒细胞数升高，预防癌症患者化疗期间中性粒细胞减少，缩短粒细胞缺乏症持续时间的作用。目前，国内已有聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液上市或正在审批过程中。

2 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子制品的命名

随着即将到来的大量PEG 化制品的研发上市，也给这类制品的命名带来了新课题。目前，WHO 药品非专利名称网站上公布的PEG化重组人粒细胞刺激因子的国际非专利药品名（International Nonproprietary Names，INN）包括培格拉司亭（pegnartograstim）、培非司亭（pegfilgrastim）、利培非格司亭（lipegfilgrastim）、恩培非格司亭（empegfilgrastim）、培特格司亭（pegteograstim）。公布的信息还包括上述制品的氨基酸序列、二硫键位置、PEG 化位点、相对分子质量、PEG 与蛋白质偶联的分子结构式，以及对整个分子的描述[28]。

词干是INN名称中的基本元素，用以表达药理学上存在联系的物质之间的关系，即药效药理作用相同的药品采用统一的词干。“stim”和“gra”分别是粒细胞刺激因子类制品的词干、亚词干。对于氨基酸序列不同的粒细胞刺激因子，又用不同的前缀加以区别，如“fil”、“leno”。前缀“peg”则表示该蛋白经过聚乙二醇修饰[29]。下文是对INN 网站公布的上述制品的相关信息分析。

2.1 培格拉司亭

该制品的PEG 化修饰属于氨基修饰，为N-l-甲硫氨酰-1-l-丙氨酰-3-l-苏氨酰-4-l-酪氨酰-5-l-精氨酰-17-l-丝氨酸细胞刺激因子（人克隆1034），是琥珀酸酐和聚乙二醇单甲醚的酯化产物。PEG 的活化功能基团是活化的羧基；PEG 与蛋白质反应的化学键是C-N键，属于不定点修饰，修饰位点是蛋白中赖氨酸侧链氨基和第一位甲硫氨酸的α-氨基；PEG 结构为直链型；PEG 非活化基团端为惰性的烷氧基，无反应活性。

2.2 培非司亭

该制品为N-（3-羟丙基）甲硫氨酰细胞刺激因子（人源），α-甲基-ω-羟基聚（氧乙烯）形成醚键。PEG 的活化功能基团是醛基；PEG 与蛋白质反应的化学键是C-N键，属于定点修饰，修饰位点是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基和赖氨酸侧链氨基；PEG结构为直链型；PEG 非活化基团端为惰性的烷氧基，无反应活性。

2.3 培特格司亭

该制品是人粒细胞刺激因子类似物，由大肠杆菌（非糖基化）通过重组DNA 生产，通过与甲氧基聚乙二醇共价键合，为内-139a-S-{（3RS）-1-［3-（{3-［ω-甲氧基聚（氧乙烯基）］丙基}氨基）-3-氧代丙基］-2，5-二氧代吡咯烷-3-基}-l-半胱氨酸（-＞C137）-脱-（37-39）-［1-l-甲硫氨酸（A＞M），18-l-丝氨酸（C＞S）］人粒细胞刺激因子。PEG 的活化功能基团是马来酰亚胺（PEG-Maleimide）；PEG与蛋白质反应的化学键是C-S 键，对蛋白中第137 位半胱氨酸侧链巯基定点修饰所得；PEG 的分枝结构为直链型PEG；PEG 非活化基团端为惰性的烷氧基，无反应活性。

2.4 恩培非格司亭

该制品是［1-（N-{4-［ω-甲氧基聚（氧乙烯）］丁基}-l-甲硫氨酸）］人粒细胞刺激因子。PEG 的活化功能基团是醛基；PEG 与蛋白质反应的化学键是CN 键，属于定点修饰，修饰位点是蛋白中第1 位半胱氨酸的α-氨基；PEG结构为直链型；PEG非活化基团端为惰性的烷氧基，无反应活性。

2.5 利培非格司亭

该制品是PEG 化粒细胞刺激因子（人类短型），为O3.137-［{3，5-二脱氧-5-［（N-{［ω-甲氧基聚（氧乙烯）］羰基}甘氨酰胺］-D-甘油-α-D-半乳-壬-2-酮吡喃糖酸}-（2→6）-2-（乙酰基氨基）-2-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基］-脱-（37-39）-［1-甲硫氨酸］人粒细胞刺激因子。PEG 的活化功能基团是mPEG-SC；蛋白质反应的化学键是C-O键，属于定点修饰，修饰位点是蛋白中第137 位苏氨酸侧链羟基；PEG 结构为直链型；PEG 非活化基团端为惰性的烷氧基，无反应活性。

从INN 对培非司亭、恩培非格司亭、利培非格司亭的命名中可以发现，“em”、“li”等前缀实质上是区别不同的PEG修饰形式。这些前缀并不代表特定的PEG 修饰位点、方式和结构，有时只是制品生产商的缩写，其目的只是加以区别。

3 结语

由于分子结构鉴别检定技术尚未充分发展，在WHO命名委员会对PEG修饰蛋白质早期的命名中，对不同的氨基酸序列加以区别；而对于PEG，仅要求注明PEG 的分子量，例如peginterferon alfa-2a（40kD）[30]。随着对PEG 修饰技术的不断认识，从序号为9342 的INN 开始（INN 为每一个公示的药品通用名称编排了序号），在药品通用名称中已对PEG的不同形式加以区别，如“利”培非格司亭、“恩”培非格司亭等。

由于我国过去生物制品的研发水平有限，国内创新药物较少，因而药品通用名称的命名大多来自国外相关制品的翻译。随着PEG 修饰技术的发展，也相应地给药品通用名称的命名带来了新的课题。PEG 化如同蛋白质的不同糖基化形式，属于翻译后修饰的一种，如何对其命名是个新课题。过去，一般采用“聚乙二醇化”对这类制品进行粗线条命名，在区分、促进、鼓励PEG修饰技术的发展和创新等方面有缺憾。PEG 化技术从非定位修饰发展到定位修饰，反应类型不断增多，这些均将产生不同的异构体图谱，进而产生不同的生物学活性。因此，建议依据PEG 的活化功能基团、蛋白质的修饰位点、PEG 与蛋白质反应的化学键、PEG 结构等因素，在通用名中采用不同的标示加以区分，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、...或a、b、c、...等。此外，作为另一种翻译后修饰——蛋白质的不同糖基化，在INN 的命名原则中是采用希腊字母加以区别的，如epoetin alfa、epoetin beta、epoetin gamma、epoetin delta等。

重组技术表达生物制品的分子结构日益复杂，INN 委员会受理的生物制品命名不断增多，也使得该委员会将更多注意力投向生物制品命名。加强与INN 委员会的交流，推动我国药品通用名称命名原则的不断更新，可以很好地促进该项工作的开展，以适应并促进我国生物制品的研发新形势。

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