来曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析

徐晓航，张少娣，张翠莲

（郑州大学人民医院生殖医学研究所 450003）

促排卵是辅助生殖技术中非常关键的环节，包括诱发排卵和控制性促排卵（COS）。目前常用的促排卵药物有克罗米芬（CC）及促性腺激素（Gn）。20世纪90年代起，CC的外周抗雌激素作用引起了人们关注，如子宫内膜薄、宫颈粘液质量差、输卵管蠕动抑制等，以及使用CC后较高的卵巢过度刺激综合征（OHSS）和多胎妊娠的发生率，推动广大学者积极寻找CC的替代药物。2000年Mitwally和Casper［1－2］首次提出芳香化酶抑制剂来曲唑（LE）具有促排卵的功效，并报道在无排卵的多囊卵巢综合征（PCOS）患者及CC抵抗患者中，LE具有和CC相似的促排卵作用。目前LE在临床上广泛应用于乳腺癌等雌激素依赖性疾病的治疗，但药物说明书中适应症并不包括促排卵，对于LE能否应用于促排卵，进而替代CC成为一线药物，尚未达成共识。本文将对LE在诱导排卵、体外受精／卵胞浆内单精子注射－胚胎移植（IVF／ICSI－ET）及生育力保存中促排卵作用的安全性及有效性进行分析。

一、LE的化学结构与药理作用

1.LE的化学结构及药代动力学：LE为人工合成的三苯三唑类衍生物，化学名为1－［双（4－氰基苯基）甲基］－1，2，4－三氮唑，分子式：C17H11N5，分子量：285.31，是具有高度特异性的第3代非甾体类芳香化酶抑制剂。口服LE后，药物很快在胃肠道吸收，1h可达最高血药浓度，广泛分布于全身各组织；其半衰期较短（45h左右），10d左右可完全代谢，生物利用度高，几乎所有代谢产物通过肾脏排出。

2.LE的药理作用与促排卵机制：芳香化酶是雄激素向雌激素转化过程中的限速酶，LE通过与内源性底物竞争芳香化酶位点，可逆性阻断雄烯二酮和睾酮向雌酮及雌二醇（E2）转化，从而降低雌激素水平，广泛作用于卵巢、周围组织及脑中，从中枢及外周发挥作用。

一方面，外周血及局部组织中雌激素水平下降，解除了E2对下丘脑－垂体性腺轴的负反馈，促进Gn释放，出现卵泡刺激素（FSH）释放高峰，刺激卵泡募集、发育。由于LE半衰期较短，卵泡生长发育后E2水平恢复，抑制FSH过量释放，卵泡生长、优势卵泡选择及小卵泡闭锁得以正常进行，保证了单卵泡生长和排卵［3］。另一方面，卵巢内雄激素短暂蓄积，促进卵泡颗粒细胞表面FSH受体表达，提高卵泡对FSH敏感性。有研究报道，灵长类动物中，雄激素通过增加早卵泡期FSH受体表达，促进卵泡发育及雌激素合成［4］。此外，卵泡中蓄积的雄激素刺激胰岛素样生长因子及多种内分泌、旁分泌因子分泌，协同促进卵泡生长［5－6］。

二、LE在促排卵中的应用

LE最早应用于绝经后的乳腺癌患者，在一线治疗、新辅助治疗及后续强化治疗中，临床疗效显著。后研究发现子宫内膜异位症患者芳香化酶细胞色素P450mRNA往往异常高表达，治疗过程中LE在缩小病灶体积、改善内膜容受性方面的价值已得到证实［7－9］。此外，LE在子宫腺肌症［10］、子宫平滑肌瘤［11］、子宫内膜间质肉瘤［12］，以及药物流产［13］中的应用亦有报道。自 Mitwally和 Casper［1－2］首次提出LE具有促排卵效用后，其促排卵作用逐渐受到广大学者的关注，并展开了大量研究。

1.LE在诱导排卵中的应用：LE具有促进单卵泡发育，对子宫内膜容受性影响小，降低外源性Gn用量的特点，在以PCOS为代表的排卵障碍患者中积累了丰富的研究。

CC是PCOS促排卵治疗中的一线药物，通过占据雌激素受体，阻碍下丘脑对雌激素的识别，解除雌激素的负反馈作用，诱发卵泡发育。有研究通过荟萃分析报道，无论是首次接受治疗还是既往存在CC抵抗的PCOS患者，与单独使用CC相比，单独使用LE后排卵率显著提高（P＜0.0001）［14－15］，尽管获卵数及雌激素水平下降，但妊娠率、活产率、流产率等无显著性差异。有临床对照研究亦提出相似结论［16］。对需行宫腔内人工授精（IUI）且存在CC抵抗的PCOS患者，LE也是适合的诱导排卵药物，尤其是基础雌激素＞60pg／ml（220.2pmol／L）时［17］。Abu Hashim等［18］研究发现对不明原因性不育者月经周期第3天（D3）予以LE（5mg）或CC（100mg）联合Gn促排卵，每IUI周期妊娠率、活产率、流产率及累积妊娠率相似。对于轻、中度子宫内膜异位症患者，采用CC或LE诱导排卵后行IUI，有相似的临床结局［19］。对于CC抵抗的PCOS患者，LE（5 mg／d）组诱发排卵与人绝经期促性腺激素（HMG，75U／d）组相比，排卵率、妊娠率、流产率相似，多胎妊娠、OHSS发生率显著降低［20］。

LE半衰期短，避免了CC对雌激素受体的长期损耗，在改善子宫内膜厚度、宫颈粘液状况、单卵泡发育方面更有优势，并能降低Gn用量，从而降低治疗费用及OHSS、多胎妊娠的风险，因此LE应该具有和CC或Gn相同甚至更好的诱导排卵效果，尤其是对存在CC抵抗的患者。但目前鲜有LE作为一线促排卵药物的高质量临床研究报道，尚缺乏LE改善PCOS患者临床结局的直接证据，因此LE作为一线促排卵药物使用的确定性尚需大样本高质量的研究进行验证［21］，并积极展开围绕临床结局的相关研究。

2.LE在卵巢低反应（POR）患者IVF／ICSI周期及黄体期促排卵中的应用：POR患者常出现对促排卵药物反应不良导致获卵数少，如何提高POR患者的促排卵效果一直困扰着生殖领域临床医生。近年来，随着微刺激方案引入IVF／ICSI周期，LE开始得到应用。有研究报道，应用LE后，患者的胚胎种植率、临床妊娠率均有提高，Gn使用量降低［22］，提示芳香化酶抑制剂如LE对改善POR患者的临床妊娠结局是有益的［23］。

LE在POR患者卵泡期的应用：最大限度减少卵巢低反应、降低治疗成本是POR患者临床方案选择的目标。和改良超长方案和小剂量长方案相比，LE（2.5～5.0mg／d×5d）联合 HMG（75U／d）方案在成本效益比及周期可重复性方面具有优势［24］。LE／促性腺激素释放激素拮抗剂方案（GnRH－ant）与低剂量促性腺激素释放激素激动剂（GnRH－a）方案相比，LE／拮抗剂组Gn用量、刺激天数显著下降，临床妊娠率和取消率两组相似［25］。相较于短方案，LE方案可以降低Gn用量，但妊娠率并无提高［26］。微刺激方案中，LE联合Gn和CC联合Gn相比，人绒毛膜促性腺激素（HCG）日E2水平显著降低，获卵数升高，而受精率、生化妊娠率、取消率相似［27］。尽管潜在的混杂因素无法完全避免，进一步的试验研究仍表明联合使用LE可以作为有效的促排卵方案应用于POR患者［28］。并有研究发现，延长LE的使用时间能够减少Gn剂量，降低每周期花费［29］。但应注意LE并未改善周期活产率，且避免雌激素受体长期损耗所带来的各种优势亦缺乏足够的证据支持。

LE在黄体期促排卵中的应用：最近，有学者提出一种全新的LE促排卵方案：黄体期促排卵。不同于传统方案，该方案在自然周期排卵后，启动卵巢刺激，一方面，黄体期促排卵不会出现自发的黄体生成素（LH）峰，避免LH峰提前出现，影响卵泡发育；另一方面，可减少OHSS发生。Kuang等［30］对242例IVF／ICSI助孕的妇女进行了黄体期促排，若排卵日后1～3d仍有＜8mm的小卵泡，每日予LE（2.5mg）联合 HMG（225U），至主导卵泡直径达18mm时予以GnRH－a诱导排卵，取卵后择期行冻融胚胎移植（FET）。结果显示，平均每位纳入者获优质胚胎4.8枚，且未出现早发LH峰及中重度OHSS病例。FET周期中，妊娠率、持续妊娠率、种植率分别为55.46%、48.91%及40.37%。提示应用LE行黄体期卵巢刺激在IVF／ICSI周期中是可行的，并且具有较好的妊娠结局。

3.LE在癌症患者生育力保存中的应用：随着卵子及胚胎冷冻技术的日益完善，部分癌症患者能够在进行化疗前，以卵子或胚胎的形式将生育力保留。LE现已应用于雌激素依赖性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌等）患者以保存生育能力为目的的卵巢刺激周期中［31］。有研究表明LE能够显著降低雌激素暴露水平及GnRH－a的扳机剂量，且不增加肿瘤再发的风险［32－33］。Turan 等［34］回顾性分析了以生育力保存为目的的卵巢刺激周期数与临床结局的关系，认为连续进行2次卵巢刺激周期以增加获卵数及优质胚胎数是安全可行的。

鉴于癌症患者的特殊性，有学者提出随时启动的促排卵方案用于紧急生育力保存，即无论处于月经周期的任何阶段，随时开始卵巢刺激。研究发现，使用LE联合重组FSH随时启动周期并不影响受精率及可利用胚胎数［35］。因而随时启动的卵巢刺激方案能够使更多的癌症患者有机会进行生育力保存，并且不影响后续治疗的进程。

目前LE在IVF／ICSI周期中的应用价值值得肯定，但使用方案尚未形成共识，使用剂量、持续时间及配伍尚存在较大差异。LE的使用急需规范化的指南进行指导，使用剂量及持续时间有待确切性的证据，在肿瘤患者生育力保存中的应用更需要长期随访的大样本研究进一步探讨验证。

三、LE促排卵的安全性评估

芳香化酶抑制剂LE作为一种新兴的促排卵药物，有关其安全性的研究还较欠缺。使用LE促排卵后的副反应以恶心、骨痛、潮热、头疼和体重增加为主。Biljan等［36］2005年的一项报告指出经LE促排卵后出生的新生儿先天性心脏病及运动异常的发病率高于自然受孕的正常人群的后代。虽然该结论很快因患者年龄偏大，杂志权威性不足遭到抨击，但是有关LE安全性尤其致畸作用的担忧一直未能消除。

2006年一项多中心研究认为服用CC或LE后，新生儿主要和次要先天畸形的发生率无明显差别，LE应用后先天性心脏病的发病率与一般群体相似［37］。而既往研究表明使用CC后发生先天缺陷的风险增加［38］，相较而言，LE似乎有降低先天性心脏病发生的趋势［37］。Casper等［39］认为经LE促排后的新生儿，无论是总体先天异常发生率还是特定先天性疾病（如先天性心脏病、运动系统疾病等）的发病率均无增加的风险。

LE用于促排卵的时间尚短，缺乏胎儿远期安全性的资料，近来，有两项多中心大样本的临床研究正在进行，均由美国国家儿童健康和人类发展研究所（NICHD）发起，一项是针对Ⅱ型PCOS患者（卵巢多囊样改变及稀发排卵或无排卵）使用CC或LE促排的双盲随机分组试验［40］，目前已纳入750对不育夫妇，建立完善的数据库，样本基线特征匹配良好，并且发现肥胖、不育及代谢指标异常的密切关系［41］；另一项研究则是比较CC和LE对IUI及多胎妊娠的影响，旨在为CC及LE与妊娠结局的关系提供确切可信的证据［42］。期待这两项研究能为LE促排卵作用及其应用安全性提供更有效的证据。

综上所述，LE在促排卵方面至少和CC、Gn一样有效且可能有更大的优势，同时具有价格低廉、减少多胎妊娠率的优点。然而，将LE作为一线促排卵药物，其对卵子及胚胎质量、胚胎种植、临床结局的影响、是否存在致畸作用等尚缺乏大样本的临床研究，缺乏循证医学证据。但作为一种新兴的促排卵药物，LE的有效性及安全性还是得到了初步认可，值得进行更深入地探讨和研究。

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