中医药对乳腺癌内分泌治疗致骨质疏松的机理探讨＊

梁荣华 黄旭晖 王昌俊 广州中医药大学2012级硕士研究生（广州510405）

▲广东省人民医院中医科，广东省医学科学院，广东省老年医学研究所中医科（广州510080）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来亚洲乳腺癌的发病率逐年上升。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，雌激素和孕激素通过肿瘤细胞的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）系统，通过由ER介导的基因转录促使癌细胞增殖，并通过影响垂体和其他内分泌器官分泌多肽激素或其他因子而间接影响乳腺癌生长［1］。内分泌治疗是目前国际标准乳腺癌治疗的有效手段，是乳腺癌综合治疗的重要手段之一。

1 乳腺癌的内分泌治疗现状内分泌治疗就是利用药物减少或抑制雌激素的分泌，改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，阻断其生长发育的途径，使肿瘤细胞的增殖停滞在G0/G1期［1］，从而抑制肿瘤细胞的生长增殖。雌、孕激素受体（ER、PR）表达阳性则对内分泌治疗敏感。中国乳腺癌患者中约70%为激素受体阳性，所以内分泌治疗是降低乳腺癌术后复发和转移风险应首先考虑且最为重要的治疗手段［2］。

乳腺癌内分泌治疗的药物主要有以下三类：①选择性雌激素受体调节剂：通过与ER结合，阻断雌激素对受体的作用，代表药如他莫昔芬（TAM）；②芳香化酶抑制剂（AI）：通过抑制芳香化酶的活性，从而阻断卵巢以外组织分泌的雄烯二酮及睾酮向雌激素转化，降低其水平而起治疗作用，常用药物如阿那曲唑；③卵巢功能抑制剂：通过阻止垂体产生黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），使卵巢分泌雌激素减少，常用药物如诺雷德。

2 骨质疏松是乳腺癌内分泌治疗的主要风险骨质疏松症﹙osteoporosis，OP﹚常以骨痛、肌无力、身高缩短，甚至脊柱变形、骨折为临床表现，以疼痛症状为主，最常见的疼痛部位在腰背部，尤其是突然活动用力、久坐、久行、久立时疼痛较明显。该病是由多种原因引起的以骨量减少、骨密度降低、骨显微结构退行性改变、骨脆性增加，以及易发生骨折的一种全身性骨病。骨质疏松可分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。其中原发性骨质疏松症以绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、特发性骨质疏松较常见。继发性骨质疏松主要是由药物和疾病引起，乳腺癌内分泌治疗致骨质疏松就是继发性骨质疏松的一种。

AI相对于TAM能为乳腺癌患者带来更多无病生存获益［3，4］，但多项研究表明，使用此类药物进行内分泌治疗，体内雌激素下降速度和程度远远超过了健康的绝经后妇女，对骨质丢失的影响很大。大型随机临床试验ATAC 10年随访结果显示：单药阿那曲唑组比单药他莫昔芬组骨折发生率明显增高［5］。其随访2年后的一个亚组分析显示：阿那曲唑1mg治疗12个月时，反映骨吸收的NTX增加了16%，反映骨形成的BSP增加了22.5%，提示阿那曲唑会促进骨转换、引发骨重建失衡，进而导致骨丢失［6］。而在Big198的研究中，应用来曲唑治疗，中位随访30个月后，来曲唑骨折发生率为8.6%，TAM为5.8%［3］。AI类药物的长期应用会导致关节症状（包括关节炎、关节病、关节痛和关节障碍）及肌肉痛，造成骨质疏松和骨折的发生率升高［7］。骨质疏松所致骨折大多发生在脊柱、髋部和腕部，而髋关节骨折后1年内其死亡率可达20%［8］。

3 内分泌治疗相关性骨质疏松的发生机理和治疗策略3.1 内分泌治疗相关性骨质疏松的发生机理 骨是雌激素发挥作用的重要靶器官之一。首先，雌激素可影响钙调节激素，能拮抗甲状旁腺素的骨吸收作用，使骨组织对甲状旁腺素的敏感性降低，减少骨吸收；同时能刺激降钙素的合成和分泌，促进骨形成。雌激素还能促进1，25－二羟基维生素D3合成，增加肠道对钙的吸收。其次，雌激素能直接刺激成骨细胞、抑制破骨细胞。雌激素缺乏时，骨代谢的动态平衡被打破，当骨吸收大于骨形成时造成骨丢失，导致骨质疏松等疾病［9］。

吸收骨基质的破骨细胞和合成骨基质的成骨细胞在骨代谢过程中起着重要的作用，两种细胞相互作用的部位称作基本多细胞单位（Basic multicellular unit，BMU）。在每一个BMU中，当破骨细胞的吸收作用居优势地位时骨质消失，而当成骨细胞的合成作用居优势地位时骨质形成。在骨代谢过程中，每天都有相当数量的骨组织合成，又有一定量的骨组织被吸收，两者保持着动态的平衡。凡使骨吸收增加和（或）骨形成减少的因素都会导致骨丢失和骨质量下降，脆性增加，直至发生骨折。

内分泌治疗相关性骨质疏松发生的关键是雌激素下降所致的骨质代谢失衡。乳腺癌内分泌治疗，会导致体内雌激素水平下降，正是因为雌激素的缺乏，打破了骨形成与骨吸收相互的动态平衡，使骨质吸收多而形成少，导致骨小梁结构疏松化和骨量丢失加速，从而引发内分泌治疗相关性骨质疏松。可见，乳腺癌患者骨丢失而引起的骨相关事件已经成为影响乳腺癌患者内分泌治疗的突出问题。

3.2 内分泌治疗相关性骨质疏松的治疗策略对于芳香化酶抑制剂相关骨丢失（Aromatase inhibitor－associated bone loss，AIBL）的治疗，现阶段主要治疗措施有：轻度骨丢失（即骨量减少）以加强体育锻炼和改善生活方式，补充钙剂及维生素D为主；重度骨丢失且出现骨质疏松建议以双磷酸盐治疗为主。事实上，双磷酸盐治疗虽然可以使患者骨密度维持一定水平，但并不改善骨关节的疼痛症状，同时还存在心肾毒性、胃肠道反应及电解质紊乱等不良反应，影响该类药的长期应用［10，11］。

4 中医药对内分泌治疗相关性骨质疏松的治疗现状4.1 中医对骨质疏松病因病机的认识 中医学中有关“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”、“骨极”的描述，与现代医学骨质疏松症的典型症状和体征（如腰背酸痛、骨折等）极其相似。因激素达绝经后水平患者通常首选口服第三代AI（阿那曲唑、来曲唑、伊西美坦），而选择AI治疗的患者，大部分都处在更年期（前后，妇女卵巢功能逐渐减退直至完全消失的一个过渡时期）。《素问·上古天真论》记载：“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”患者绝经后，肾气渐衰，天癸将竭。我国历代医家对骨质疏松的认识，多从脾肾和骨的关系出发，认为脾肾虚损是骨质疏松症的主要原因。肾为先天之本，藏精主骨生髓。髓藏于骨腔内滋养骨骼，骨的生长发育依赖肾中精气的滋养与推动。如《素问·五脏生成篇》云：“肾之合骨也”《素问·阴阳应象大论》云：“肾生骨髓，肾精充足，则骨髓生化有源”。脾为后天之本，气血生化之源。脾主运化水谷精微，上输于肺，下归于肾。肾精和脾精互相补充，互相依存，先天之精依赖于后天脾胃运化的水谷精微充养，如服用药物导致脾胃虚弱，运化失职，使先天之精无以充养，势必精亏髓空，而百骸痿废，骨骼失养。

4.2 骨质疏松的中医药治疗研究进展 现代许多中医学者对骨质疏松的病因病机、治法方药、临床及动物实验方面的探讨，从以往单一配伍的方式，到越来越多地开展中药单方、复方、植物性雌激素等有效提取物研究。

4.2.1 中药单药：淫羊藿（淫羊藿水提液）、仙茅（仙茅醇提物）、蛇床子（蛇床子素）等具有降低破骨细胞的活性，抑制骨吸收作用［12－14］。骨碎补（骨碎补总黄酮）可以调节骨代谢，提升骨密度，进而促进骨形成［15］。杜仲叶提取物有促进成骨细胞增殖、调节成骨细胞代谢的作用［16］。

4.2.2 中药复方：单味中药的作用主要通过长期的临床观察和对整体动物实验，以及药物对成骨细胞、破骨细胞的影响进行药效研究，进而发现在不同环节各种中药的预防和治疗作用。中药复方因经过辨证论治，故在骨质疏松治疗方面较筛选中药中有效成分或单一有效中药优势明显。郑乃旭等［17］以独活寄生汤为基础，根据多年的临床经验并结合中医辨证分型，在此方的基础上加减药物治疗骨质疏松症，取得了较好的疗效。魏戌等［18］用淫羊藿、骨碎补、枸杞子、丹参等补肝脾肾、活血通络中药，治疗绝经后骨质疏松症取得良好效果。吴俊哲等［19］在临床治疗骨质疏松症时常在“二仙汤”的基础上进行加减，取得显著疗效。苏志伟等［20］在骨质疏松症治疗中多运用补肾法，在扶正的基础上进行加减，取得满意疗效。

4.2.3 植物性雌激素（PE）：PE可分为异黄酮类、香豆类、木质素类、霉菌类，是一类具有雌激素或抗雌激素特性的来源与植物的复合物。Lime、赵丕文［21，22］等通过研究发现由于与雌二醇（oestradiol）结构相似，植物雌激素能与雌激素受体（ER）结合发挥微弱雌激素作用，也可与雌二醇竞争性结合ER，表现出雌激素拮抗效应，这主要取决于剂量及机体的当体雌激素状态，所以PE对激素相关性疾病具有保护作用。

4.3 补肾健脾法是内分泌治疗相关性骨质疏松的重要治疗方法 乳腺癌术后患者脾胃气血虚弱，无以荣养经脉，加以内服抗雌激素药物后，肾中阴阳失和，精气不足，骨髓生化无源，以至骨髓空虚，骨失髓养，令骨弱废用。在乳腺癌内分泌治疗患者中，绝大部分病人存在不同程度的脾肾亏虚症状。故补肾健脾法是诊治内分泌治疗相关性骨质疏松的重要手段。研究表明，补肾健脾法能直接作用于骨髓微环境，明显升高血钙及碱性磷酸酶水平［23］，增加骨矿含量［24］，抑制IL－6、IL－1β等骨吸收促进因子的作用［25，26］，抑制破骨细胞活性并能诱导破骨细胞凋亡［27］，同时增加血清IGF－1含量，促进成骨细胞增殖分化和骨形成的功能达到治疗骨质疏松症的目的［28］。

治疗乳腺癌内分泌治疗引发的相关性骨质疏松不同于寻常骨质疏松症，在改善骨质疏松症的同时应考虑乳腺癌本身因素的影响，因而其治疗难度更大。越来越多的临床及实验研究表明，补肾中药不但不影响乳腺癌内分泌治疗的效果，而且能提高乳腺癌内分泌治疗患者的骨密度，缓解肌肉疼痛及骨关节等症状，提高患者的生存质量［29，30］。应用补肾健脾类方药有明显的抑制肿瘤的作用［31］。李铁等［32］观察知柏地黄丸对他莫昔芬治疗乳腺癌患者所产生腰膝酸软、疲乏、潮热汗出、失眠及情绪异常等毒副作用有良好的治疗效果；方中重用熟地滋阴补肾，山茱萸补养肝肾，山药补益脾阴，亦能固肾，泽泻利湿而泄肾浊，茯苓淡渗脾湿，并助山药之健运，丹皮清泄虚热为佐药。肝脾肾三阴并补，以补肾阴为主。诸药合用，滋补肝肾，清热安神，涩汗填髓。张小玲［33］在逍遥散加味缓解乳腺癌内分泌治疗不良反应临床观察中，以逍遥散为主方加味，骨关节痛加五灵脂、牛膝等；腰酸乏力加杜仲、狗脊、太子参、生黄芪等；骨质疏松加女贞子、旱莲草、菟丝子、补骨脂，取得良好效果。

补肾健脾类方药常用仙茅、仙灵脾、骨碎补、杜仲、续断类药益肾壮骨，茯苓、白术、党参类药健脾，并可随症加减。临床研究发现，补肾健脾类方药联合抗骨质疏松西药不但抗骨质疏松效果优于单用抗骨质疏松西药，而且还可以显著改善骨关节及肌肉疼痛、疲劳等症状，提高患者的生存质量［34］。

综上所述，治疗乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松有别于绝经后原发性骨质疏松。雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是绝经后OP的主要病因，因而治疗上以补充雌激素为主。但乳腺癌是激素依赖性肿瘤，临床上建议患者保持低水平的雌激素（E2＜20pg/mL）状态才有利于抑制肿瘤生长。既往研究显示，中医药能改善乳腺癌内分泌治疗的相关副反应，并有显著抗骨质疏松的作用。故进行关于改善乳腺癌内分泌治疗性骨质疏松、降低骨折风险的研究，揭示中医药防治乳腺癌内分泌治疗引发的相关性骨质疏松的机制，能使乳腺癌内分泌治疗的患者减轻痛苦，进一步提高内分泌治疗的依从性。

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