细胞毒静脉药物配置中心的药事安全管理

唐伟樑

0 引言

细胞毒药物是指在生物学方面具有危害性影响的药品，也是治疗肿瘤常用的一类药物，医务人员可能经皮肤接触、呼吸道和消化道等途径受到该类药物的毒性危害。该类药物一般都具有潜在的致畸、致突变作用，对于长期暴露在细胞毒药物下的医护人员，有可能出现染色体异常、免疫抑制、脱发、流产及月经不调等状况[1]。

为防范医疗过程中的职业安全危害，我院药剂科组建了细胞毒静脉药物配置中心，对注射用细胞毒药物的保管、配置、校核与发放进行了科学、统一的管理，从而将广泛分布在各病区的污染源和危险源集中起来，使污染缩小到最小范围，不仅有利于环境保护，也有利于保证药品质量。以药物配置中心为平台，药师开展了对细胞毒药物医嘱的审核工作，进一步强化了对临床药物治疗的处方干预与用药指导，保证了药品的合理使用。本文主要阐述了我院配置中心开展的一系列药事安全管理措施，其内容主要包括药物配置的安全管理及药物临床应用的安全管理两个方面。

1 细胞毒药物配置的安全管理

1.1 人员配备与分工 配置中心的人员组成为：药师3人，药士3人，实行全日工作制。按工作职责分成配置组及核对组。配置组人员以药士为主，负责细胞毒药物的混合与冲配。核对组人员以药师为主，工作包括对细胞毒用药医嘱的接收、审核及确认；给药标签的打印及医嘱单的整理；药品的准备与排放；成品的校核与发放等。

1.2 完善制度和操作规范 建立一套切实可行，符合国家GMP要求的标准操作规程，包括从人员培训考核、环境控制、药品准备到药品的配置操作、成品的复核、封装及发放等一系列工作流程，强化安全规范的操作意识。

(1)人员培训与考核：对新员工进行细胞毒药物配置技术、PIVAS 操作规程、无菌操作规范、液体治疗学及输液质量知识等的培训。定期对工作人员进行业务培训和考核，实行配置中心人员上岗准入制，为药物配置工作的安全、有效提供保障。

(2)工作环境的控制：①成品复核区应与药品配置区具备相同的净化级别，以防范成品复核过程中可能对外部环境造成的污染，并保障工作人员的安全。②拆药区及摆药区应设置两个以上的送风口，保证空气的流通，减少空气内有毒物质的浓度，从而大大减少外包装的药物粉尘对拆药和摆药人员的危害。③配置间内保持负压，并小于室外大气压5～10 mmHg[2]，不同级别的洁净室之间应维持大于5 Pa的正压[3]，每天检查压差并做好记录；当发现压差低于限度或压力梯度混乱时，应及时对压力进行调节。④配置前应先打开紫外线灭菌灯和净化设备，包括打开安全柜风机组进行自净，30 min后关闭紫外线即可进入配置间工作[4]。⑤配置前后除了对配置间按规范进行消毒清洁之外，使用过的摆药篮、垃圾桶、传递箱等也应及时清洁以防污染环境。

(3)药品准备：①排药时实行双人核对确认，对相似和易混淆药品应做好醒目标记，同品种药品尽量排在一起。②排药中注意查看所配药品剂量及溶媒的用量，如半量应做好醒目标记，以提醒配置人员注意。

(4)规范配置人员的操作流程：①配置人员进入洁净区后须按规程更衣和洗手，佩戴好防护用具，再进入配置区。②开始配置前，应先以75%酒精擦拭安全柜的操作台面及四周，并将擦完的纱布同危害性废物一起处置。将配置专用的垫布(可底部防水，表面吸水)铺于安全柜内的操作台面，该垫布一旦被细胞毒药物溅出污染应立即进行更换。③通过传递窗接收由排药间传递进来的药物和溶媒，仔细核对标签内容与排药篮内的药物是否相符，并核对药品剂量、批次、用法等信息。④严格按照无菌操作技术进行药物调配，并保持生物安全柜处于工作状态。⑤配置好的药物输液袋或注射筒在贴好标签后，经签字确认放于灭菌密封袋中，用完的空药瓶则放入另一个双层密封袋中，一起放入药篮并送至成品间交由药师进行检查核对。

(5)药品配置中的注意事项：①配制药液时，一种药只用一支注射器，注射器做好标记，仔细核对所配药品是否和标记一致，防止拿错针筒；配置一定数量药液后(如十组)必须更换注射器，防止产生污染。②如需加胰岛素等辅助用药的，应提前做好标记，配完后再做标记，防止漏配或配重。③折断安瓿瓶前轻拍，使药物置于底部，用75%乙醇消毒安瓿颈部，包裹后折断，防止药物在空气中飞溅。④往粉剂药瓶中注入溶媒时，应注意减压排气，使瓶内保持有一定的负压，防止药液在针孔部位溢出；而从瓶中抽取药液时，负压也不宜过大，否则容易造成瓶身的碎裂。⑤一些油性、粘稠度较高的化疗药物(如多西他赛等)，抽吸时要反复用稀释液冲洗药瓶后再抽吸干净；如振摇下产生大量的泡沫，应静置几分钟后，等泡沫破裂再抽吸，以减少药物浪费。⑥一些难溶的药物粉末(如环磷酰胺等)需要足够的溶剂(一般每瓶要求溶剂8～10 mL)，并充分震摇才能完全溶解。⑦抽完药液后，空药瓶应采用双层密封袋包裹，每层袋口外表经织物擦过后再做封口处理。

(6)成品的复核与发放：配置好的成品及密封处理的空药瓶送至药品成品复核区，复核工作同样在生物安全柜内进行。药师应逐一核对药品品种、用量是否与病区医嘱一致，检查成品外观是否完好，颜色有无异常，溶液是否存在不溶性异物等，检查结束后由复核者签名。成品应以药物说明书为参考，确定是否需要遮光或冷藏存放，并贴好醒目标示，需避光的药品应套上黑色避光袋。经检查质量合格的药品经打包、封装后，药师在配送登记单上记录并签字，再送至各病区。

1.3 做好操作环境与设备的维护 建立完善的监控体系，对洁净设备设施的使用、维护、保养和检修做好相关的记录，每月一次对洁净间、操作台做菌落培养和计数，每年对安全柜进行风速检测、层流空气微粒及微生物监测等，定期更换空气过滤网，检测送风系统等，防范PIVAS工作环境的污染及感染事件的发生。

2 细胞毒药物临床应用的安全管理

2.1 配置中心医嘱的审核与干预 鉴于细胞毒药物的特殊性，防范各种用药失误及药物不合理使用，控制好治疗过程中的身体毒性和不良反应，对提升临床用药水平具有重要意义。药师通过配置中心参与临床药学服务，在临床医生开立化疗用药医嘱后，药师负责审核处方，对处方的溶媒选择、药物剂量、给药顺序、相容性等进行检查，调阅患者病历，查看患者年龄、体重、身高、肝肾功能及药物过敏状况等信息，了解患者的联合用药情况，并参考相关药品说明书和专业权威文献，以确定处方用药的合理性，并及时将医嘱审核结果反馈临床，修改不合理处方，保障用药安全。

总结近两年我院抗肿瘤药物的用药医嘱审核情况，经统计分析发现，具有代表性的不合理医嘱类型主要有：溶媒选用不当、溶媒用量不合理、给药剂量不合理以及给药顺序不合理4种情况。

(1)细胞毒药物的溶媒选择不当是较为常见的现象，这可能是由于医生较多关注于药物本身的药理药效，而对药物与溶媒间的作用了解不够有关。而溶媒选择的合理与否对药物的溶解度、稳定性、酸碱度以及产生的副作用等都具有明显的影响。如审核过程中发现有不少医嘱将表柔比星和5%葡萄糖注射液配成溶液，虽然这样配伍并不会产生很大的不良反应，但表柔比星在5%葡萄糖溶液中的稳定性较差，浓度会在短时间内出现明显下降，放置12 h后，浓度可降至原来的50%[5]，所以建议临床选择将表柔比星用灭菌注射用水溶解后，加入0.9%的生理盐水中，从而充分发挥药物疗效；又如偶见医生处方中将盐酸吡柔比星与0.9%的生理盐水进行配伍，然而两者混合会产生红色絮状沉淀，应选择将其加入5%葡萄糖注射液或注射用水中。而有试验显示，该药在5%葡萄糖注射液中的稳定性优于在注射用水中[6]，故建议临床优先选用5%葡萄糖注射液作为溶剂。类似的溶媒选择不当容易发生在名称相似的药物之间，也是审核过程中需要特别留意的，比如表柔比星、多柔比星和吡柔比星等药物；卡铂、顺铂、奈达铂和奥沙利铂等药物。

(2)溶媒用量不合理，会使配置的药液浓度偏离适宜的治疗浓度范围。药液浓度过低将达不到应有的治疗效果，增加肿瘤细胞的耐药性[7]；药液浓度过高，则易导致静脉输注时血药浓度升高过快，对身体正常组织细胞产生很大的毒害作用，造成较严重不良反应[8]。比如有医嘱将长春瑞滨40 mg加入0.9%氯化钠注射液(500 mL)中静滴，审核发现该药物的溶媒剂量远大于说明书中的规定，需要控制溶媒剂量是由于该药的突出副作用为静脉炎[9]，静脉输入必须在短时间内(一般在15～20 min)完成，而溶剂用量太大，则会延长输注时间，使得药物毒性成倍增加，且单位时间内输入体内的药量无法达到设计的有效血药浓度，影响了治疗效果，故建议选用100 mL的0.9%氯化钠注射液。而对溶媒有类似要求的细胞毒药物还有培美曲塞二钠0.5 g、氟达拉滨50 mg等[8]。又如处方中将依托泊苷0.1 g加入0.9%250 mL生理盐水中静滴。因说明书中规定依托泊苷药液的浓度上限为不超过0.25 mg/mL，而药物浓度过高时，很可能加大依托泊苷的毒副作用，最明显的是加重骨髓抑制，且依托泊苷难溶于水，药液浓度超过规定时间很有可能会发生沉淀，故必须建议改用500 mL的生理盐水。

(3)细胞毒药物的治疗窗通常都比较窄，药物剂量强度太小时达不到预期疗效，而药物剂量过大则会使毒副作用显著增加，甚至危及患者生命，因此，给予合理的药物剂量十分重要。通常临床用药应依据患者体表面积或患者体重来计算药物剂量，然而我们发现，医院不少患者的用药剂量是依据医生经验用药或者其他医院医嘱的延续用药，这样得来的药物治疗剂量不够准确。尤其是处方中用药过量的情况，必须在医嘱审核中及时进行干预和纠正。比如临床有对65岁患者使用多柔比星每周3次给药，每次30 mg/m2，但我们发现多柔比星使用中存在较大的个体差异，连续给药很可能引起心肌毒性[10]，特别是老年患者更需要减量，所以一般主张进行间隔给药，对于老年患者，应选择每周1次，每次20 mg左右，或每3周1次，每次40 mg左右。又如69岁男性住院患者使用长春新碱，每次2 mg，用于治疗消化道肿瘤，而长春新碱最严重的不良反应为神经系统毒性，常见于老年患者，且该药对于65岁以上患者的一次极量应不超过1 mg，所以我们及时提醒医生对处方进行了修改。

(4)联合化疗用药的顺序和间隔也是抗肿瘤治疗的重要一环，合理的给药顺序和用药间隔能改善综合疗效，减少毒副作用。化疗药物的联合应用一般以细胞增殖动力学为理论依据，使2种或2种以上不同作用机制的药物发挥协同疗效，如使用对细胞周期特异性不同的药物相配合，不仅可防止抗药细胞克隆的形成，而且可使肿瘤细胞对细胞周期内特异性药物更加敏感。比如临床上常把铂类抗肿瘤药及环磷酰胺等烷化剂的使用时间排在氟尿嘧啶、替加氟等嘧啶类药物之前，原因在于前者为细胞周期非特异性药物，能直接破坏肿瘤细胞DNA 结构与功能，而后者为细胞周期特异性药物，发挥干扰、阻断DNA合成与复制的作用，两者前后联合以达到有效杀伤肿瘤细胞的目的。又如紫杉醇与顺铂联合使用时，前者应先于后者使用，否则将加重紫杉醇的骨髓抑制作用，因为顺铂的使用会造成紫杉醇清除率降低；而当紫杉醇同长春地辛或长春瑞滨等联用时，长春地辛或长春瑞滨应先于紫杉醇使用，因为紫杉醇会抑制前者的抗微管作用，降低前者的疗效。再如甲氨蝶呤与氟尿嘧啶联合应用时，氟尿嘧啶不能在甲氨蝶呤之前使用，否则两者会产生拮抗作用，而甲氨喋呤用药4～6 h后，再使用氟尿嘧啶方产生协同效应[11]。

2.2 做好临床沟通和用药指导 在日常的工作中，药剂科以细胞毒药物静脉配置中心为平台，结合实际情况与临床病房进行有效沟通，提供了相关的一系列用药提示，这些提示在药物的溶媒选择、药液稳定性、浓度限制以及配伍禁忌、给药顺序、滴注时间等方面加以汇总，有效防范了临床可能出现的不合理用药风险。同时，定期将病区的不合理医嘱进行汇总和反馈，提供有针对性的专科用药指导。

此外，应做好对临床护士的用药指导，完善临床用药细节。①不少细胞毒药物溶液都有特殊的存放条件和使用时限，药师必须提醒护士加以注意。比如，环磷酰胺的水溶液稳定时间仅2～3 h，应现配现用；顺铂、卡铂、奈达铂、达卡巴嗪等药物因对光和热敏感，滴注时应注意避光等等。②大多数化疗药物不能与其他药物混合或连续经同一输液管道输注，所以应提示护士在2种化疗药物的使用间隔进行冲管。例如奥沙利铂输注完毕后须用5%葡萄糖注射液250 mL进行冲管；利妥昔单抗在输液完毕之前须用生理盐水冲洗输液管等等。③不同化疗药物要求的滴注时间各不相同，需要药师对护士进行相关知识的宣传和指导。比如依托泊苷静脉滴注时，滴速时间应不少于30 min，速度过快容易引起低血压、喉痉挛等过敏症状；长春瑞滨、长春新碱等对注射部位刺激性强的药物，宜采用快速的静脉输注法给药(一般为15～20 min)，以减轻高浓度药物对静脉壁的刺激等。

3 讨论

随着医疗水平和要求的提升，人们在重视细胞毒药物治疗效果的同时，越来越关注其对人体及周围环境造成的伤害。该类药物在使用环节产生危害的可能性最大，而药物配置的设备与条件、药物配置的规范与否、药物的理化性质、药物使用的合理性以及废弃物与污染物的处理等都与其危害密切相关。在以往各病区分散、半开放的操作环境下，细胞毒药物极有可能在配置和使用过程中侵入人体，对工作人员的机体组织造成很大伤害，所以细胞毒药物的配置环境是非常重要的。

细胞毒静脉药物配置中心的建立为药师参与临床用药指导提供了平台，药学人员全程参与输液的配置及处方的审核过程，做到及时、全面地发现和解决问题。通过细胞毒静脉药物配置中心的工作，有利于开展临床药学服务，也有利于更大地体现药师的价值。

结合目前医院的发展实际，我们还需进一步完善信息系统建设与管理，加强理论知识的学习与更新，积累更多的细胞毒性药物临床合理用药的经验。通过药学管理实践，真正树立以“病人为中心”的服务理念，在工作中发现和解决潜在的或实际存在的药事安全问题，为广大患者和医护人员的生命安全提供有力的保障。

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