一例膀胱肿瘤术后脑梗死伴发热患者治疗的药学监护

张 峰，朱玉萍

0 引言

药学监护是药师工作模式从传统的药品供应管理型向药学技术服务型转变的重要标志，也是临床药物治疗工作的一部分。我院是一所大型三级民营综合医院，设置临床药师并开展临床药学工作已有多年，参与临床科室会诊、危重患者救治和病案讨论是我院临床药师工作比较重要的一项内容。临床药师深入临床，可以分析临床用药疗效，根据患者病情协助临床医生制定合理的治疗方案，同时对患者开展药学监护。笔者作为临床药师参与了1例膀胱肿瘤术后脑梗死伴发热患者的会诊及药物治疗方案的设计，现就该病例的用药分析和药学监护进行总结，给临床药学工作者提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患者，男，58岁，因“膀胱多发肿瘤术后3个月，间断性无痛性肉眼血尿1 d”于2013年5月24日入院。入院诊断：①膀胱多发肿瘤术后复发;②高血压病伴左室肥厚，心房颤动;③2型糖尿病。患者于6月9日在全身麻醉下行“根治性膀胱全切+双侧输尿管腹壁皮肤造口术”,术后予以抗炎、止血、补液支持等治疗。手术当日晚22∶00时心电监护提示患者心率增快，波动在120～140次/min之间，为房颤律，血压112/76 mmHg，即予以西地兰 0.4 mg稀释后静推，呋塞米20 mg静推；口服地高辛 0.125 mg，qd，美托洛尔 12.5 mg，bid。术后第5天，患者出现右侧额颞顶叶急性大面积脑梗死，在给予利尿脱水降颅压、制酸护胃、护脑等对症处理后转入神经内科，继续进行康复治疗，患者一度病情平稳。7月27日患者突然出现头痛、一过性肢体麻木，并出现大量泡沫样痰液。查头颅MRI示右侧额颞叶脑梗死、伴右侧基底节区少量出血可能。治疗上针对急性脑梗死给予抗凝、脱水、改善脑循环、脑保护等治疗。患者自7月29日开始发热，体温波动在37～38 ℃之间，有咳嗽咳痰。查体：嗜睡，精神萎靡，两肺呼吸音稍粗，两下肺有少许湿啰音。查胸部CT未见明显浸润性改变。血常规提示白细胞计数：19.45×109/L、中性粒细胞百分比：86.2%。因患者血象较高，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g+环丙沙星0.2 g q12h静滴抗感染。8月1日查房患者仍有发热，体温38.2 ℃，有咳嗽，咳痰较多，为黄色粘痰。痰培养结果为肺炎克雷伯菌亚种，敏感药物有阿米卡星、环丙沙星、亚胺培南西司他丁等。神经内科根据痰培养与药敏试验结果与呼吸科专家会诊意见，将抗菌药调整为亚胺培南西司他丁1.0 g,q12h+莫西沙星0.4 g,qd静滴治疗。患者用药近10 d来体温一直在38～39 ℃之间波动，血象无下降，咳痰无减少。8月10日查血常规提示白细胞计数：18.32 ×109/L，中性粒细胞百分比：89.2%。8月11日复查血常规：白细胞计数:27.9×109/L、中性粒细胞百分比:91.7%、血红蛋白:119 g/L、单核细胞百分比:1.5%、嗜酸性细胞百分比:0.1%(白细胞及中性粒细胞继续进行性上升)。8月12日早晨体温39.3 ℃，仍有咳嗽咳痰。医师予以地塞米松注射液5 mg肌注退热，人丙种免疫球蛋白5 g静滴治疗增强免疫力，给予干扰素100万U肌注，bid抗病毒治疗。8月12日查体：患者两肺呼吸音稍粗，两下肺有少许湿啰音；查胸部CT未见明显浸润性改变。治疗期间3次痰培养均提示为肺炎克雷伯菌亚种，1次尿培养提示有大肠埃希菌。

1.2 药学监护方法 临床药师通过参加疑难病例会诊协助医师为患者制定个体化给药方案，并对会诊结果予以追踪，同时关注药物不良反应与药物之间的相互作用，在调整给药剂量、对患者开展用药指导等方面实行药学监护，提供多方位的药学服务。

2 结果与分析

2.1 基本情况 2013年8月12日至8月18日期间，临床药师在神经内科参加本病例的疑难病例会诊与讨论，协助医师调整抗菌药物治疗方案，之后患者血象趋于下降，表明治疗有一定效果；会诊后对患者服用的高血压及房颤用药、抗凝药、降糖药等开展用药监护，适时调整给药剂量，提高了患者的药物治疗效果，避免了严重药物不良反应的发生。

2.2 抗菌药物治疗方案的制定与调整 鉴于患者10多天来体温与血象一直未有好转，神经内科8月12日请临床药师与有关专家会诊共同商讨下一步治疗方案。呼吸科专家分析：患者多日来一直有发热，体温波动在38～39 ℃之间，血象一直较高，需要考虑多方面感染因素。患者2周来的确有少许咳嗽咳痰，但痰液量不是很多，且两次胸部CT未发现大片的感染性病灶，这些情况与患者的高热、血象异常增高程度不平行；虽然3次痰培养均是肺炎克雷伯亚种，但患者发热、血象高不能完全用肺部克雷伯杆菌感染来解释。因此，不能仅考虑呼吸系统感染，需要进一步考虑泌尿系统、血液等感染的可能性，主要入侵途径可能是手术造瘘口，要积极寻找证据，如反复做尿培养、血培养等。由于亚胺培南西司他丁主要针对G-杆菌，现已使用10 d无好转，有可能产生耐药，建议改为针对球菌作用很强的利奈唑胺及对杆菌不易耐药的头孢哌酮舒巴坦联合抗感染治疗。同时治疗上予以：①继续留置胃管，禁止经口进食，防止误吸、呛咳，导致反复感染。②翻身拍背，使痰液充分吸引。

临床药师分析：①患者痰培养查到肺炎克雷伯杆菌是确诊肺部感染的依据，但其受到很多因素的影响。首先，病理情况下，肺炎克雷伯杆菌的咽部寄殖率很高，易形成口咽部的标本污染；其次，单一肺炎克雷伯杆菌感染在减少，多种菌混合感染增多使得主要作用菌无法确定。②该患者做过膀胱切除手术，并安装支架及引流管，体内存在的异物有可能成为细菌、病毒、微生物入侵的途径。患者一次尿培养提示有大肠埃希菌，应继续进行引流管培养、引流管内尿液培养及反复进行血培养。③患者住院期间多次大量使用高档广谱抗生素，可能会使体内敏感细菌受到抑制而不敏感细菌如白色念珠菌、耐药的葡萄球菌等乘机大量繁殖，引起继发的二重感染，可以使用氟康唑预防念珠菌感染。④利奈唑胺对包括MRSA在内的革兰阳性菌抗菌活性强，在肺组织内的渗透性佳[1]，对肺部感染有其优越性，但该患者感染并不一定局限于肺部。另外，利奈唑胺虽具良好的抗感染疗效，但不良反应较多见，其中血小板减少症是利奈唑胺的最严重的不良反应[2]。因此，利奈唑胺应仅在上述药物的疗效不明显时、药敏试验显示确为耐万古霉素细菌所致感染或患者不能耐受万古霉素等药物的不良反应时才考虑使用[3]。⑤建议治疗方案做如下调整：针对可能的球菌、杆菌与念珠菌混合感染使用万古霉素1.0 g,q12h+头孢哌酮舒巴坦2.0 g,q12h+氟康唑0.4 g,qd三联静滴治疗；密切观察患者体温，等待血培养、尿培养、引流管培养等结果出来，再调整下一步药物治疗方案。若血培养、尿培养、引流管培养均阴性，可以考虑暂停所有抗菌药，观察体温情况。⑥查阅医嘱，患者使用地塞米松注射液退热无效，而免疫抑制作用会使患者的抵抗力下降，诱发或加重感染，应予以停用；使用干扰素也可能出现畏寒、发热等流感样症状，可能会干扰临床上对体温的观察，患者病毒感染的指征不足，建议也予以停用。

神经内科对该用药方案予以执行，8月15日查房，患者咳嗽次数明显减少，咳少量白痰。查血常规示白细胞计数：12.27×109/L，中性粒细胞百分比：56.4%。患者血象趋于下降，表明治疗有一定效果；体温还在38～38.3℃波动，无寒战，有待进一步查明原因。

2.3 高血压及房颤的控制与用药监护 患者既往有高血压病史、房颤病史，目前服用厄贝沙坦150 mg，qd降压,美托洛尔12.5 mg，bid控制心室率。8月12日查体：血压130/100 mmHg(硝酸甘油以3 mg/h持续泵入中)，心电图示：快速房颤，ST-T改变，心室率120次/min。临床药师在查房后建议在保证患者脑灌注的前提下可将血压再降低一些，厄贝沙坦可加量至150 mg，bid口服；心室率较快，美托洛尔可加量至25 mg，bid口服，间断使用西地兰静推降低心室率，注意监测电解质情况。若心室率仍控制不佳，可考虑使用胺碘酮静脉泵入(0.5 mg/min)。有报道静脉应用胺碘酮转复房颤的成功率高(66.7%)，未复律者也可减慢心室率，减轻患者的症状[4]。神经内科医师根据临床药师建议给予厄贝沙坦及美托洛尔加量后，患者血压与心室率一直控制较平稳。

2.4 抗凝药物用药分析与监护 患者有房颤病史，并且在6月9日(术后第5天)及7月27日2次发生脑梗死。为预防再次出现脑梗死，在心内科专家建议下，自7月28日起开始使用华法林抗凝治疗，目前华法林已由3.75 mg加量至5 mg，qd。8月8日查凝血功能：PT：22.9 s，APTT：44.6 s，PT-INR：1.87。临床药师在8月13日查阅医嘱后分析，目前预防慢性心房颤动脑栓塞最常用而有效的药物是华法林，但华法林使用过程往往会引起各种出血性疾病[5]；患者自8月12日起使用氟康唑预防真菌感染，氟康唑注射液与华法林片合用可致药物性肝损伤及凝血功能异常[6]；另外，新的用药方案又增加了头孢哌酮舒巴坦。有文献报道,头孢哌酮舒巴坦影响维生素K吸收，使凝血因子合成受阻，而华法林的主要药理作用是抑制维生素K在肝脏内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，两药联合导致明显的出血现象[7]。因此，建议密切监测患者凝血功能，注意观察是否有皮肤黏膜瘀点、瘀斑、牙龈出血等。8月15日查房，患者尿管内开始出现洗肉水样尿液，复查尿常规隐血+++、红细胞计数达3 366。复查凝血功能：PT:29.1 s，APTT:42.1 s，PT-INR:2.37。2010版《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐对于心房颤动的脑栓塞和短暂性脑缺血发作患者，适当剂量的华法林口服抗凝，目标剂量是维持INR 2.0～3.0[8]。自患者口服华法林5 mg，qd后，PT-INR达到2.37。由于INR达到目标值以后开始出现洗肉水样血尿，临床药师建议华法林减量至2.5 mg，qd口服，并继续观察血尿情况，密切复查凝血功能。8月17日临床药师查房，患者华法林减量后依然有血尿，建议停用华法令，改用阿司匹林肠溶片100 mg口服，继续观察尿色、尿量，并定期复查尿常规。

2.5 血糖控制与用药监护 患者入院后2次空腹血糖均>7.0 mmol/L，故糖尿病诊断明确，一直使用甘精胰岛素20 U qd皮下注射控制血糖。患者还同时口服美托洛尔25 mg，bid用于预防房颤，控制心室率，提醒医生注意胰岛素与美托洛尔之间的相互作用。β受体阻滞剂是冠心病的基础用药，但该药可抑制胰岛素分泌，使胰岛素敏感性下降，增加新发糖尿病的危险性[9]。胰岛素和非选择性β1受体阻滞剂联用时，胰岛素的降血糖作用可能延长；同时，非选择性β1受体阻滞剂具有抑制交感神经作用，在发生低血糖意外时，可能出现低血压、心动过缓等后果；由于药物对β1受体的阻断作用使心率下降，易掩盖早期的低血糖症状(心悸)[10]。临床药师在治疗过程中密切关注患者血糖的变化，8月13日复查随机血糖:4.2 mmol/L，建议将甘精胰岛素的使用剂量由20 U qd调整为15 U qd，之后监测患者血糖在6.3～6.7 mmol/L之间波动，血糖控制尚可。

2.6 不明发热的诊断与监护 患者在8月12日会诊后调整了抗菌药物的治疗方案，经积极对症治疗，咳嗽咳痰较前有所好转，但仍有发热，体温波动于38～38.3 ℃之间。8月15日临床药师查房后分析，患者发热持续时间已超过2周，调整抗菌用药方案后血象有好转,但发热无变化；患者基础疾病有膀胱肿瘤，必须排除肿瘤复发、癌性发热的可能。肿瘤热一般无规律性，呈间歇或持续状态；热型以低热为主，也可以在较长时间内超过38 ℃，多为肿瘤进展期或晚期发热[11]，应用非甾体药发热可退并维持正常体温，建议查全腹部CT了解其腹部情况。同日患者查腹部彩超：左下腹实性为主的混合型占位，考虑腹膜转移性病灶。全腹部CT报告提示膀胱肿瘤术后改变，左下腹壁软组织块影，较前片增大，考虑复发可能。请泌尿外科专家会诊，查体：左下腹可扪及1个大小约6 cm×6 cm包块，质地硬，边界清楚，活动度欠佳；结合腹部彩超与CT检查，患者肿瘤复发明确，目前发热可能为肿瘤热，建议予以吲哚美辛片口服对症治疗。临床药师建议改用吲哚美辛栓，直肠给药吸收快，并可减少对胃的刺激；辅以参麦注射液静滴，可以缓解恶性肿瘤引起的气阴两虚型症状，增强退热疗效。8月16日查房，患者早晨体温37.1 ℃，血培养、尿培养、引流管培养均为阴性，建议停用所有抗菌药。8月18日患者体温37.2 ℃，办理出院前往当地肿瘤医院继续治疗。

3 讨论

本例患者病情复杂，患有高血压病伴左心室肥厚、心房颤动、2型糖尿病等多种基础疾病，膀胱肿瘤术后4个月复发，在再次进行根治性膀胱全切术后又连续2次发生急性脑梗死，住院期间多次发生呼吸系统、泌尿系统等部位感染，后期发热原因不明，治疗非常棘手。在本病例的治疗过程中，临床药师与临床医师共同探讨合理的用药方案，通过药物不良反应的观察、药物之间的相互作用、住院期间INR、血糖、血压、心律等的监测、给药剂量的调整等方面实行药学监护，协助医师解决了许多问题，在疑难疾病患者的药物治疗方面也获益匪浅。

通过参与本病例的治疗，笔者体会到降低患者的中风危险因子水平是预防患者再次发生脑梗死的重要因素，需要患者长期控制血压、血脂、血糖及房颤等，并且长期进行抗血小板、抗凝治疗。心房纤颤是脑梗死的一个非常重要的危险因素，华法林作为一种剂量调整性的口服抗凝药物，尤其适用于由心房纤颤引起的的脑梗死患者，对于有心房纤颤及近期TIA和小卒中患者的预防作用优于阿司匹林。在使用华法林时，要定期监测患者国际标准化比值(INR)，控制在2.0～3.0之间，并注意观察患者出血症状，出现皮下淤青、黑便、急性消化道出血等症状时要及时调整剂量。临床药师不仅自己要掌握常见心脑血管病药物的作用特点，而且对抗血小板抗凝药物、降糖降压和强心抗心律失常药物的不良反应要设法让患者及家属有所了解，自觉关注和预防潜在的用药危害，以提高药物的治疗效果。老年、慢性病患者所患疾病较多，抵抗力较差，常并发感染，用药品种也多，发生不良反应的可能性大。临床药学服务工作要求药师以改善患者生活质量而提供有责任的药物治疗为目标，识别可能要发生或已经发生的药物有关问题，解决已发生和预防可能要发生的药物有关问题[12]。因此，药师参与临床药物治疗必须将工作重心放在患者身上，密切观察患者病情变化，将药物应用过程中可能出现的常见问题及时反馈给医师。

作为药学专业人员，必须提高综合素质，不仅要更新已有的药学知识，还要掌握医学、检验、影像学等多方面的知识，这也是实施药学监护的前提。作为临床药师，应该培养临床思维，熟悉常见疾病的诊断，了解不明发热的常见原因，避免抗菌药物的滥用。同时提高与医护人员的沟通技巧，及时了解医、护、患在药物信息方面的需求，建立一个与医生、护士及患者交流的平台[13]。在治疗中，要从药物的安全、有效、经济以及患者的依从性几个方面考虑制定详细的药学监护计划，全程参与医师用药方案制定，指导抗菌药物的合理使用与调整，并对护士液体药物配伍、给药方法提供技术指导。要认真做好对患者的用药教育，与患者进行良好沟通，共同防范用药隐患，才可以确保药物在应用中各个环节的合理性。临床药师只有真正深入临床，才能真正了解患者病情、药物治疗效果和不良反应的情况，从而发挥专业特长，协助医护人员解决疾病治疗中出现的问题。

参考文献：

[1] 庞昶,白玉兰.利奈唑胺致肝功能异常及乳酸酸中毒1例[J].中国感染与化疗杂志,2013,13(2):148-149.

[2] 王天琳,郭代红.利奈唑胺致血小板减少症的研究进展[J].药物不良反应杂志,2012,14(6):365.

[3] 郑建铭,张永信.利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的定位[J].国外医药：抗生素分册,2008,29(5):201-205.

[4] 张军.胺碘酮和西地兰治疗房颤伴快速心室率的疗效评判 [J].中国中医药咨讯,2011,3(10):177.

[5] 曾令军,廖宣明,靳晨亭.通心络胶囊联合阿司匹林预防心房颤动患者脑栓塞的对照研究[J].国际医药卫生导报,2009,1:1007-1009.

[6] 兰安杰,丁春雷,罗静,等.氟康唑注射液与华法林片合用致药物性肝损伤及凝血功能异常1例[J].中国药物警戒,2011,8(1):61-62.

[7] 栗云明.临床药师指导心血管科药物治疗的体会[J].实用药物与临床,2013,16(6):528.

[8] 钟耀彬,陈安潮,周佩晓,等.低剂量华法林预防心房颤动患者脑栓塞的临床研究[J].新医学,2013,44(3):173.

[9] 吴海英,邹玉宝,杨晓敏.盐酸阿罗洛尔和美托洛尔对冠心病患者血压、心率、血脂和血糖的影响[J].临床内科杂志,2008,25(6):397.

[10]赵民生,曹秀虹.B受体阻滞剂的不良反应及防治对策[J].中国医院用药评价与分析,2006,6(1):57.

[11]包兴才,张惠然.肿瘤急症的诊断与治疗[M].北京:人民军医出版社,1998:2.

[12]黄瑾,王卓,胡晋红,等.以临床药学实践为核心培养药师的临床思维[J].中国药房,2009,20(35):2799-2800.

[13]林岱,景莉,曾仁杰.沟通在临床药学工作中的作用[J].中国药房,2009,20(5):392-394.