阿尔茨海默病与术后认知功能障碍关系的研究进展

徐亚杰，鲍红光

(南京医科大学附属南京医院、南京市第一医院，南京210006)

目前，阿尔茨海默病(AD)病因尚不明确，普遍认为AD的发生与遗传、免疫、感染、炎症和突触递质的改变有关。近年来研究表明，麻醉和手术可能会促进AD的发病［1］，低脑灌注、应激反应等某些围术期因素也可导致AD发生［2］。术后认知功能障碍(POCD)是指患者在麻醉及手术后持续存在的记忆力、抽象思维、定向力障碍，同时伴有社会活动能力的减退，即术后人格、社交能力和技巧的变化。AD和POCD都有认知功能障碍、记忆力减退和行为学改变等共同的临床表现，二者的发病都随年龄的增长而增加，且有研究表明全麻药物等围术期因素可促进 AD 的发生或导致 POCD［1，2］，AD 和 POCD 的发病机制可能存在“最后共同通路”。因此，本文将这两种疾病可能的共同发病机制作一综述。

1 基因与AD、POCD

1.1 β-淀粉样前体蛋白(APP)基因 完整的APP基因上有α、β和γ三个酶切位点。正常人体内大量APP经α-分泌酶和γ-分泌酶途径代谢，不产生β样淀粉蛋白(Aβ);仅少量APP经β-分泌酶和γ-分泌酶途径剪切，产生少量Aβ［3］。当APP基因突变时，APP蛋白结构发生变化，经 β-分泌酶和 γ-分泌酶途径代谢增加，产生大量Aβ。Aβ在大脑皮层异常聚集，具有神经毒性，可引起一系列复杂的反应，导致AD的发生［4］。研究证实，低血压、低氧血症、低碳酸血症、手术创伤和应激以及全身麻醉药物等围术期因素可通过影响Aβ的代谢过程从而导致POCD 的发生［5］。Liu 等［6］研究发现，使用5%O2处理RGC-5细胞持续12、24和48 h，均能导致细胞培养基中APP mRNA和蛋白表达水平明显增加，同时Aβ表达增加。Zhang等［7］研究发现，低氧会加重APP/PS1转基因大鼠的认知功能损害。此外，低氧还可通过抑制α-分泌酶及增强β-分泌酶活性使Aβ的生成增加。Xie等的研究发现，20 mmHg的CO2可通过激活caspase-3的活性，促进Aβ的产生;进一步研究发现，低碳酸血症和低氧血症对激活caspase-3有协同作用。

1.2 载脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE有三种等位基因的变异体 ε2、ε3和 ε4，其中 ApoEε4等位基因与AD的发病关系最为密切，且与发病年龄存在相关性，即ApoEε4等位基因高表达增加了AD早发可能。ApoEε4等位基因参与调节Aβ的生成，并影响神经元对Aβ的清除，促进Aβ的形成和沉积，促进老年斑生成。ApoEε4还可以通过与Tau蛋白的过度磷酸化促进患者脑内炎症因子和蛋白分子释放等途径，从而促进 AD 的发生［8］。而 ApoEε2 和ApoEε3等位基因表达增加则会降低AD的发病危险性，ApoEε3与 Aβ结合，促进Aβ清除进而抑制Aβ沉积。POCD的发生与ApoE等位基因也存在一定联系。临床研究提示ε4等位基因表达的增加与老年痴呆的发生有关，故近年来有学者认为ApoE是POCD的易感基因。Tardiff等研究表明，ApoEε4等位基因与心肺转流术后认知功能障碍的发生有关。Lelis等研究表明，ApoEε4等位基因与冠状动脉旁路移植术后POCD的发生有关。然而，McDonagh等［9］研究表明，携带ApoEε4等位基因与未携带ApoEε4等位基因的患者相比，POCD的发生率差异无统计学意义。

1.3 早老素(PS)基因 PS基因是近年来研究PD发病机制的热门基因之一，其编码基因为位于14号染色体的PS1和位于1号染色体的PS2。研究发现，显性遗传性家族性AD的发生大多与PS突变有关［10］。突变的PS基因表达产物的C末端蛋白水解酶参与APP的水解过程，导致Aβ异常聚集，促进AD发生。此外有研究报道，PS可通过干扰细胞内Ca2+稳态，增加细胞对损伤的敏感性，使神经元受损凋亡，导致AD发生。PS基因表达亦与POCD相关。Wang等［11］研究提示，存在认知功能障碍的大鼠大脑皮层及海马组织中Aβ及PS含量增加;Carlos等研究认为，PS基因在突触可塑性及学习记忆方面有重要作用，PS基因突变造成大鼠认知功能损害，导致POCD的发生。

2 突触假说与AD、POCD

目前的研究发现，海马神经元突触结构可塑性的改变及突触丢失现象在AD的病理过程中起着重要的作用，可能是AD患者学习记忆障碍的神经生物学基础。AD早期，中枢神经系统内的突触结构可通过增加突触面积的方式发挥代偿作用;随着病情的发展，当单纯增加突触面积已不能完全代偿由于突触丢失引起的功能缺陷时，就会导致突触数量的减少。突触囊泡的回收内吞对维持突触正常传递具有重要意义，网格蛋白介导突触囊泡内吞过程。AD患者脑组织中网格蛋白的调控蛋白如:synaptotagmin、动力蛋白、衔接蛋白2等表达明显降低，影响突触囊泡回收内吞过程，使得递质传递发生障碍，导致AD发生。POCD的发生与突触可塑性的改变也有关系。Ding等［12］研究表明，脾切除引起的手术损伤及氯胺酮麻醉会导致高龄大鼠发生POCD，其机制可能与改变海马组织突触可塑性有关。七氟烷可通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)发挥麻醉效应，抑制海马突触效应的长时程增强。Gong等［13］动物实验表明，七氟烷可导致高龄大鼠术后学习和记忆功能的损害，这可能与七氟烷改变了大鼠突触的形态有关。

脑内乙酰胆碱(Ach)水平与POCD的发生密切相关。东莨菪碱作为一种常用的术前用药，可降低患者中枢神经系统内Ach水平，影响患者术后认知功能。此外，某些全身麻醉药物也可以通过影响体内Ach水平从而影响认知功能。Wang等［14］动物实验表明，异氟烷可以降低大鼠脑组织中Ach水平，从而严重损害大鼠的学习和记忆功能。另有研究发现，七氟烷可通过阻断突触后胆碱能神经元的突触传递及抑制海马突触效应的LTP，导致POCD，表现出学习和记忆障碍［15］。

3 炎症因素与AD、POCD

炎症反应在AD的病变过程起着促进作用。Jiang等［16］研究发现，脑脊液中TNF及其受体表达的增高可导致AD患者轻微的认知功能损害。Androsova等［17］研究表明，AD患者血浆 IL-6水平增高，且其可促进C-反应蛋白(CRP)生成增加。CRP是一种敏感的非特异性炎症标志物，近年来的研究证实CRP直接参与了炎症相关性疾病的发病过程，是强有力的危险因子和预测因子。Zaciragic等研究发现，与正常对照组相比，临床诊断为疑似AD患者血清中CRP的浓度显著增高。O’Bryant等［18］另一项针对192例诊断为疑似AD患者的研究表明，患者血清中CRP水平的高低与痴呆严重程度呈正相关。此外，NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ等介导的炎症反应均参与了AD患者中枢神经系统的炎症反应过程，对AD中枢神经系统神经元的损伤及退行性变有重要作用。

POCD的发生与中枢神经系统的炎症反应有关。外科手术是一种经典的应激反应，可激活外周天然免疫系统，导致细胞因子及炎症相关介质的释放，这些细胞因子及炎症介质可通过直接或间接途径，如神经传达、血脑屏障等进入中枢神经系统，从而激活中枢神经系统炎症反应［19］。Hovens等［20］研究发现，手术会导致老年大鼠血浆中IL-6水平的增高，并导致大鼠术后长时程的行为学改变，其机制可能与手术导致的中枢神经系统炎症免疫应答有关。

4 吸入麻醉药物与AD、POCD

吸入麻醉药物与AD的发生有关。Liu等［21］一项前瞻性、随机、平行对照的研究发现单纯吸入七氟烷麻醉患者脑脊液中Aβ42水平及Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白的水平显著升高，患者表现为遗忘性的轻度认知功能障碍，是 AD发病的早期表现。Dong［22］动物实验证明，吸入异氟烷可激活大鼠体内的半胱天冬酶活性，从而促进大鼠脑组织中Aβ的沉积，导致大鼠脑组织Tau蛋白磷酸化增加，从而促进大鼠发生AD。Perucho等［23］应用异氟烷重复吸入麻醉发现AD转基因大鼠海马神经元凋亡增加，脑组织中Aβ表达水平增加，Aβ的聚集增加，呈现AD病理改变。

POCD与吸入麻醉药物的关系逐渐得到证实。Rohan等研究发现，七氟烷可能会增加老年患者宫腔镜检或膀胱镜检术后24 h POCD的发生率。Delphin等［24］针对101例行冠脉旁路移植术的老年患者的研究发现，七氟烷和异氟烷吸入麻醉均可导致POCD，但是七氟烷对认知功能的损害相对较轻。吸入麻醉药物可通过激活GABA受体，抑制NMDA受体发挥中枢性麻醉作用，而吸入麻醉药物导致POCD的机制也可能与GABA受体和NMDA受体有关。Zurek等［25］研究发现，异氟烷和七氟烷对α5GABA受体基因敲除大鼠术后认知功能的损害轻于野生型大鼠。Mawhinney等［26］研究发现，吸入1.8%的异氟烷和70%的氧化亚氮麻醉可上调术后大鼠海马和大脑皮质中NMDA受体2型亚单位的表达，从而破坏了大鼠脑组织中NMDA受体介导的信号通路，导致大鼠发生POCD。吸入麻醉药物亦可直接启动内源性或者外源性的细胞凋亡程序影响认知功能。Zou等［27］研究发现，异氟烷可导致恒河猴神经元的凋亡，导致POCD的发生。

5 代谢综合征与AD、POCD

研究报道，代谢综合征(MS)患者往往伴有认知功能的下降，且发生AD的风险性较健康对照组明显升高。MS可通过促进神经元纤维缠结、影响Aβ聚集、Tau蛋白的异常磷酸化和诱发免疫炎症反应等机制促进AD的发生［28］，且MS患者常合并有脑动脉粥样硬化、狭窄甚至闭塞，使得脑细胞缺血缺氧，神经元兴奋性降低，导致记忆和学习等认知功能丧失。血脑屏障功能异常是MS又一常见病理学改变，血脑屏障通透性增加使得血液中的某些物质更容易透过血脑屏障，引起炎症级联反应，导致AD发生。新近研究发现，MS时肾素—血管紧张素系统被激活，有研究发现小鼠脑组织中血管紧张素Ⅱ的水平增高会影响小鼠的记忆功能，也有大量的临床研究发现，应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧缩素受体阻断剂可以预防AD的发生［29］。

MS与POCD的发生密切相关。Hudetz等［30］针对60例非心脏手术患者的研究发现，术前合并MS术后POCD的发生率明显高于正常对照组。Hudetz等［31］另一项针对体外循环下行心脏手术患者的研究表明，术前合并有MS的患者术后短期POCD的发生率明显高于正常对照组，这都提示POCD的发生可能与MS有关。Kadoi等［32］研究表明，MS患者CABG术后发生短期POCD可能与受损的脑血管对CO2的反应性降低有关。MS患者术前常并存脑动脉和颈内动脉粥样斑块及硬化，当术中突然出现血压下降时，更容易造成脑组织的低灌注，导致POCD的发生。

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