COX-2及E-cadherin在胃癌发生发展中的作用研究进展

刘贵秋，张传山，张 勤

(天津市第三中心医院，天津300170)

环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是一种膜结合蛋白，其同工酶中的COX-2在肿瘤发生和生长过程中发挥一定作用，选择性抑制其活性可以抑制肿瘤的生长和发展。上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)是一类介导细胞与细胞间相互黏附、具有维持组织结构完整性和极性的钙依赖性跨膜糖蛋白。目前研究证实，COX-2及E-cadherin与多种上皮恶性肿瘤的分化、侵袭、转移和预后相关。研究表明，在非小细胞肺癌、胃癌及结肠癌等恶性肿瘤组织中COX-2及E-cadherin的表达呈负相关。现就两者在胃癌发生发展中的作用研究进展综述如下。

1 COX-2及E-cadherin的结构及功能

1.1 COX-2 COX是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，是膜结合蛋白酶，存在于核膜和微粒体膜中，其有两种同工酶:COX-1和COX-2。COX-2是诱导性酶，在正常生理状态下几乎不表达或甚少表达，主要表达于炎症细胞，特别是巨噬细胞、单核细胞和滑膜细胞，是对组织缺氧和损伤的反应［1］。大多数组织在正常生理状态下不表达COX-2，只有在细胞因子、内毒素、IL-1、肿瘤促进剂及癌基因等促分裂剂的刺激下才能在某些细胞内迅速产生，通过促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，抑制机体抗肿瘤免疫、促进肿瘤新生血管形成和增加侵袭力等机制参与肿瘤的发生和发展过程。COX-2是预后不良的独立预测指标，已发现COX-2在消化道恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤中过度表达，通过多种机制参与肿瘤的发生、发展和转移［2～8］。与正常肝组织相比［3］，HCC组织中COX-2高表达，提示COX-2可能在HCC发生的早期阶段起一定作用。HCC组织中 COX-2蛋白的表达与临床分期有关，提示COX-2蛋白参与HCC的侵袭和转移。而大肠癌中，中低度分化、浸及浆膜、有淋巴结转移，分期为C+D的COX-2的阳性表达率高于高度分化、未及浆膜、无淋巴结转移和分期为 A+B 的表达率［4，9］。卵巢肿瘤中，交界性及恶性上皮性卵巢肿瘤组织中的阳性表达显著高于良性卵巢肿瘤及正常卵巢组织，说明COX-2的阳性表达率随着卵巢肿瘤恶性潜力的增加而增加，COX-2过度表达导致前列腺素类物质的合成增加，而后者可能是导致卵巢癌发生的机制［6，7］，提示 COX-2 高表达可能参与了交界性及恶性上皮性卵巢肿瘤的发生。COX-2在乳腺癌中的表达率也高于正常乳腺组织和乳腺良性疾病，这也提示COX-2在乳腺癌的发生、发展中可能有一定促进作用［8］。

1.2 E-cadherin E-cadherin是一类钙依赖性跨膜糖蛋白，为Cadherin家族的组员之一，为单链Ⅰ型相对分子质量为120 kD的跨膜糖蛋白。在正常上皮细胞中，E-cadherin通过胞质内相关蛋白介导与细胞骨架相连定位于细胞膜上，使细胞紧密连接在一起，与相邻细胞形成稳定连接［10，11］。其主要功能为参与细胞间黏附，调节细胞外增殖相关信号，它通过介导同型细胞间的黏附反应以维持上皮细胞结构的完整性和细胞的极性;同时，E-cadherin还介导细胞间的接触抑制作用，通过抑制生长因子诱导的细胞周期依赖性激酶抑制物(CDI)，使p27维持在高水平。p27能与细胞周期素依赖性蛋白激酶复合物结合并抑制其活性，阻止细胞由G1期到S期的转变而使细胞停滞在G1/S期，从而阻止细胞的恶性增殖和去分化。

E-cadherin广泛分布于各种上皮细胞表面，主要通过介导Ca2+依赖的细胞与细胞间黏附来调控正常细胞极性的维持、细胞生长及分化。在胚胎的发生、发育和维持组织器官正常形态结构方面发挥重要作用，其作用失调可导致细胞之间及细胞与基质之间失去稳定的联系，组织细胞结构改变、功能障碍。相关研究表明，肿瘤发生时E-cadherin基因普遍低表达、缺失或突变，肿瘤边缘的单个侵袭性细胞中E-cadherin表达水平明显降低，肿瘤细胞易于脱离原发部位，侵袭转移能力也随之增强，这有利于肿瘤细胞的侵袭和转移，因此E-cadherin基因被认为是肿瘤浸润抑制基因［12］。

庄晓明等［13］研究发现，有腋淋巴结转移组的E-cadherin表达强度明显弱于无淋巴结转移组，Ⅱ期和Ⅲ期组的表达强度明显弱于Ⅰ期组，说明E-cadherin可以在一定程度上反映肿瘤的转移和复发危险性。研究［14］亦提示E-cadherin在子宫内膜样腺癌组中表达降低可能是子宫内膜深肌层浸润和淋巴结转移的高危因素，E-cadherin在子宫内膜样腺癌组织中表达下降时，细胞间的相互黏附力下降，造成细胞易分散而向外周浸润性生长，瘤细胞更易脱离原发灶而发生浸润和转移。E-cadherin蛋白在HCC组织中呈低表达，且其表达与HCC的组织分化程度及临床分期有关，提示E-cadherin蛋白在抑制肿瘤侵袭过程中发挥一定作用［6］。

2 COX-2、E-cadherin在胃癌发生发展中的作用

2.1 COX-2 研究表明，COX-2在正常胃组织及癌旁正常胃黏膜中呈阴性表达，不典型增生胃组织阳性表达较多，早期胃癌组织弱阳性至强阳性表达，肠型胃癌的阳性表达率明显低于弥漫性胃癌。进一步证明，随异型性、分化程度、TNM分期及淋巴结转移的增加，COX-2蛋白表达呈上调趋势。提示COX-2蛋白表达上调可出现在癌前病变和胃癌的早期阶段，与胃癌的发生、发展呈正相关［15］。另外，在Hp阳性组胃癌中COX-2的表达率高于Hp阴性组，提示COX-2在Hp促进正常胃黏膜到萎缩性胃炎、不典型增生及胃癌的发生过程可能具有协同作用［16］，COX参与了胃肿瘤的发生发展，使其可能成为靶向治疗的位点。

肿瘤恶性生物学行为最重要的是癌细胞的无限增殖和转移，COX-2通过抑制凋亡、抑制机体的抗肿瘤免疫、促进肿瘤新生血管生成和增加侵袭力参与肿瘤的发生、发展和转移。动物实验［17］已证实，COX-2表达增加前列腺素E2(PGE2)的合成，一方面，PGE2可诱导细胞增生并刺激bcl-2蛋白表达，后者通过阻止细胞色素C从线粒体向胞质释放对细胞凋亡起调节作用，而抑制细胞凋亡，使细胞增生和凋亡失去平衡而促进肿瘤的发生;另一方面，PGE2使基质金属蛋白酶2活性增强和基质金属蛋白酶-1 mRNA升高，上述酶参与基底膜胶原基质的消化和肿瘤细胞转移［2］。

肿瘤血管形成是癌细胞增殖和转移的基础，对COX-2的研究显示，COX-2高表达可促进肿瘤的血管生成与转移。胃原位癌的细胞未表达或仅微量表达COX-2，而进展期胃癌细胞内大量表达COX-2，并且随患者淋巴结转移级别的提高而增加，另外发现，COX-2高表达组与MVD高表达组重合，即随患者临床分期的提高，COX-2阳性级别与MVD同时增加。因此认为COX-2的过表达一方面可促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡发生，促进细胞黏附;另一方面可促进血管内皮生长因子、血管内皮细胞迁移和管状结构的形成，有助于血管依赖的实体瘤的生长，与患者的预后差具有相关性［18］。

2.2 E-cadherin 研究发现，E-cadherin在正常胃黏膜上皮组织中均见表达，其通过同型细胞间黏附反应以维持上皮细胞结构的完整性和极性，具有接触性生长抑制的功能，同时可促进旁分泌信号传递，起信息传递和细胞稳定作用。当肿瘤发生时，E-cadherin基因突变，启动子区域CpG高度甲基化、锌指结构蛋白等转录因子的转录抑制或受β-转化生长因子活性降低等诱导表达降低，使E-cadherin减少、丧失以及异质性、非极性分布使细胞间黏附力减弱并异常增殖，失去分化，肿瘤细胞连接松散，易于脱离原发灶而获得转移潜能，这是癌侵袭转移的关键，因为一旦E-cadherin黏附功能受抑制，导致细胞间质蛋白水解，癌细胞就可以进入高浸润转移状态。

已证实，分化越低的胃癌，E-cadherin阳性表达率越低，E-cadherin其阳性表达率与胃癌浸润深度、TNM分期、淋巴结转移及脉管浸润呈明显负相关［19～21］，提示 E-cadherin 与肿瘤分化程度密切相关。E-cadherin作为细胞表面重要跨膜信号转导分子，参与细胞内的Wnt、RTK、PI3K/PKB及ERK等多条信号通路的调控［12，22］。因此，检测 E-cadherin在癌组织中的表达对于了解癌细胞的浸润、转移情况有重要意义。

用免疫组化法检测COX-2和E-cadherin在胃癌中的表达时发现，COX-2的阳性表达率比对照组高，而E-cadherin阳性表达率比对照组低，即COX-2和E-cadherin呈负相关，E-cadherin在COX-2高表达细胞中缺失，其缺失将有利于肿瘤细胞的侵袭和转移，可能是由于COX-2作为一种浸润抑制因子，其表达降低了E-cadherin受体水平，导致黏附功能异常，一方面促使细胞的分裂加快，分化降低;另一方面使肿瘤细胞更易脱离原发灶，促使肿瘤组织向深部浸润和转移［23］。

综上所述，E-cadherin表达下降和(或)COX-2表达上升可能使上皮细胞失去正常的细胞周期调节而过度增殖发生恶变，导致肿瘤的发生，并与肿瘤的侵袭、转移相关。胃癌组织中E-cadherin和COX-2的表达具有明显负相关性，两者联合应用的研究将为胃癌发生、发展及转归等方面提供有力证据。

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