抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎的研究进展

乔娜娜，孙若鹏，刘秀霞

(1山东大学齐鲁医院，济南250012;2济宁市第一人民医院)

自身免疫性脑炎指机体自身免疫系统针对中枢神经系统抗原产生的抗原抗体反应，从而引起中枢神经系统损伤的一类疾病。其病因可能是由于某些自身抗体、活性细胞或相关因子与中枢神经系统神经元表面的蛋白等相互作用。主要分为特异性抗原抗体相关性脑炎和非特异性抗原抗体相关性脑炎两类，其中非特异抗原抗体相关性脑炎(如急性播散性脑脊髓炎)临床较多见。特异性抗原抗体相关性脑炎过去一直认为临床少见，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体抗体脑炎、抗AMPA受体脑炎、狼疮脑病等。但近年来发现该类病例越来越多，特别是抗NMDAR抗体脑炎倍受关注。现就抗NMDAR抗体脑炎的研究进展综述如下。

1 发病机制

抗NMDAR抗体脑炎是一种抗NMDAR相关性自身免疫性脑炎。2005年Vitaliani等［1］发现一组均伴良性畸胎瘤的年轻女性脑炎患者体内存在一种不明抗原，主要在海马神经元细胞膜表达。这种脑炎病情危重，有潜在致死风险，且需接受长期重症监护治疗，但在接受肿瘤切除和免疫治疗后多数患者最终康复。2007年Dalamau等［2］在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR抗体脑炎，认为该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NR1亚基，通过免疫介导而产生的副肿瘤性脑炎。主要表现为严重的精神症状、行为异常、急性记忆力缺失、抽搐发作、运动障碍、通气不足和自主神经功能紊乱。后来发现抗NMDAR抗体脑炎可见于任何年龄，但主要是儿童和年轻女性，且多数并不伴有肿瘤。

目前抗NMDAR抗体脑炎确切发病率尚不清楚，在一项对重症监护病房中不明原因的脑炎中抗NMDAR抗体检测的回顾性分析中，1%患者可检测到阳性结果［3］;Granerod等［4］报道在英国该病占所有脑炎患者的4%，在自身免疫性神经系统疾病中仅次于急性播散性脑脊髓炎;高于疱疹病毒性脑炎。目前国内尚缺乏相关数据。对一些抗NMDAR抗体脑炎患者进行的脑组织免疫病理学研究未发现明显的神经元损伤，仅有少量炎性细胞浸润，这一点明显有别于其他脑炎，多数脑炎是由T细胞介导的神经元细胞毒性作用或由抗体及补体介导的免疫反应导致的神经元缺失或脑组织萎缩［5］。由此可见，抗NMDAR抗体脑炎可能有其特殊的作用机制。研究表明，抗 NMDAR 抗体主要在蛛网膜下腔合成［6，7］，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度，且与抗体滴度呈正相关，不影响突触后其他受体(如 AMPA、GABA等)的密度;能选择性地降低NMDAR的突触电流，在补体不参与的情况下与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。由此推测，抗体介导的NMDAR密度进行性降低及之后受体功能的逐渐恢复很可能是病情逐渐加重及恢复的机制。

2 诊断及鉴别诊断

2.1 诊断 主要依靠临床特征和辅助检查。患儿出现急性精神行为异常、语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等时需要考虑该病。MRI正常或在海马、额叶等出现短暂异常高信号影，同时排除其他感染性、中毒性、代谢性、其他类型自身免疫性和副肿瘤性边缘叶脑炎，血清和脑脊液中检测到抗NMDAR抗体可以确诊。

抗NMDAR抗体脑炎临床主要表现为逐渐发展的多级症状，早期出现精神改变或惊厥发作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等［6，8］。①精神症状［8，9］。在成人，大多患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异及妄想等，最先就诊于精神科。儿童就诊多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫癎发作等。随着疾病发展，在成人和儿童均可出现对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应;患者可出现烦躁与焦虑状态交替，随着身体的恢复，患者对于整个病程往往不能回忆。②运动障碍。84%的成人和儿童会出现，尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为亲吻、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸、鱼或兔子样动作;同时可伴有复杂性或刻板性动作:双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作，伴有或不伴有上肢异常运动。随着意识程度降低，这些动作可持续存在，有时会造成自我伤害［10］。部分重症患者可出现角弓反张及动眼神经危象，可伴随有心动过速、高血压等［11］。③语言障碍［6，8］。主要表现为进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默，患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语。④惊厥［6，8］。在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉。常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫癎放电。⑤自主神经功能紊乱及通气障碍［6，8］。成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓及唾液分泌过多、尿失禁等。⑥睡眠障碍［6，8］。在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠—觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠，睡眠的好转往往提示疾病好转;恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。

临床病程可分为 5 期［12，13］。前驱期:平均 5 d，主要表现为发热、头痛、疲劳、全身不适等类感冒症状;精神症状和(或)癫痫发作期期:该期成人患者常以精神症状为主，儿童则常以惊厥或惊厥持续状态就诊;无反应期:此期患者语言减少，或有模仿性语言，对刺激反应减弱或反常;运动过多期:最多见的为口面部不自主运动，可有扮鬼脸、作怪相等，还可表现出肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症状;恢复期:恢复是一个逐级化的过程，与症状出现顺序相反，大多患者逐渐康复。

半数成人患者及2/3的儿童患者MRI检查无明显异常，部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号:海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓［2］。病灶与其临床表现不一定平行［6］。有研究显示［12，14，15］，磁共振波谱分析、2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层摄影(FDG-PET)、99mTc-d，1-HMPAO 单光子发射计算机断层扫描随着疾病进展可见到大脑皮层或皮层下的动态的、多灶性的病变。有学者认为PET的特异性优于MRI。多数患者存在脑电图异常，表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电;约1/3的成人患者可表现为特异性的δ刷。

80%患者在起病初期即出现脑脊液异常［6］，部分患者随着疾病进展逐渐出现脑脊液异常，主要为非特异性炎症反应，如中度的淋巴细胞反应，蛋白轻度升高或正常，60%的患者伴有特异性的脑脊液蛋白寡克隆带阳性。血清和脑脊液中均可检测到该抗体，当重症脑炎患者血和脑脊液中NMDAR抗体明显升高时应考虑抗NMDAR抗体脑炎。在一些长病程或者症状持续患者可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转;同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性［7］，提示脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义。抗NMDAR抗体脑炎肿瘤标记物大多正常，少数病例可出现糖链多肽抗原125、癌胚抗原增高。血清和脑脊液病原学相关疾病、胶原血管性疾病、自身免疫性甲状腺病及副肿瘤综合征的相关检查结果均为阴性。脑组织活检不能作为一种诊断方法，部分死亡患者的脑组织检查示正常或非特异性改变:如血管周围淋巴细胞浸润，以B淋巴细胞为主，稀疏的软组织T细胞浸润，小胶质细胞的活化［6，16］。超声检查一般用于查找肿瘤，尤其部分女性患者可发现卵巢畸胎瘤，但多数儿童及成年人未发现肿瘤。

2.2 鉴别诊断 ①病毒性脑炎［17］。呈急性发病，病情进展十分迅速，病程中可出现发热、头痛、呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等。其影像学及脑电图表现也可类似于抗NMDAR脑炎，但各种不同病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、影像学表现;必要时可行血清和脑脊液特异性病原检测。②精神病和抗精神病药后的恶性综合征(NMS)［9］。抗NMDAR抗体脑炎早期患者主要表现为精神症状，易被误诊为急性精神病，但抗精神病药物治疗无效;随疾病发展，出现运动障碍、肌强直、自主神经功能紊乱及肌酶升高、横纹肌溶解等，易误认为抗精神病药后的恶性综合征，但患者无抗精神病药物使用史，若患者接受过抗精神病药物治疗，则较难鉴别，需依赖抗NMDAR抗体的检测。③其他自身免疫性脑炎。包括其他副肿瘤性边缘性脑炎及神经细胞自身抗体相关性脑炎，如抗AMPA受体抗体相关性脑炎、抗GABA受体抗体相关性脑炎，诊断依赖于肿瘤的检出及相应抗体的检测。④自身免疫性疾病相关性脑炎。多与一些自身免疫性抗体有关，如SLE与抗双链DNA抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。⑤其他。如各种脑病、代谢障碍(如Wernicke脑病)、大脑胶质瘤病、FIFS、Rasmussen综合征等。

3 治疗

抗NMDAR抗体脑炎的治疗主要依赖于肿瘤切除及免疫治疗［8，18］。目前类固醇激素、免疫球蛋白及血浆置换为推荐的一线治疗方案，在儿童血浆置换较少用。部分患者在一线治疗后血清及脑脊液中仍有高滴度的抗体存在，可以再次使用激素、免疫球蛋白或血浆置换治疗;若血清抗体滴度下降或阴性，但脑脊液抗体仍高滴度，则需换用血脑屏障通透性强的药物。二线方案:美罗华(利妥昔单抗)、环磷酰胺或二者联用。儿童优先选用美罗华，据报道美罗华可用于20个月的患儿［19］。有报道证实ACTH对于眼阵挛-肌阵挛性共济失调疗效好［11］，可以作为二线免疫治疗前的治疗方法。其他如mECT(改良电痉挛治疗)、电休克，可改善部分患者的精神症状，儿童一般不用［8，20］。

抗NMDAR抗体脑炎恢复时间差异大，8～50周［6］，且呈多阶段恢复过程，恢复顺序与疾病发展顺序相反，约75%的患者可以痊愈或留有轻度后遗症，病情严重者可留下明显后遗症甚至死亡。有轻度残障后遗症或基本康复的患者，约85%存在额叶功能障碍表现，包括注意力分散、做事计划性降低、行为冲动和行为失控;约27%的后遗症患者伴有严重的睡眠障碍，如过度睡眠和睡眠颠倒。80%的肿瘤伴随者在肿瘤切除及一线免疫治疗后可缓解，但非肿瘤伴随者一线免疫治疗后缓解率仅48%，二线治疗后65%可缓解，但总体的缓解率未有明显差异。复发率占15% ～25%，复发时间不等，可以发生于数年之后，初期进行免疫治疗可以降低复发率，部分复发患者伴随肿瘤。

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