Chemerin与胰岛素抵抗的关系

第四军医大学唐都医院内分泌科（西安710038） 王 婷 综述 焦 凯 审校

众所周知，储备能量是脂肪组织很重要的功能，但随着研究的深入人们发现脂肪组织中尤其是白色脂肪组织还是一个非常活跃的内分泌器官，很多脂肪因子都由其分泌［1］，如白细胞介素-6、瘦素、肿瘤坏死因子α等。体内糖脂代谢的平衡、胰岛素的作用、脂肪细胞的分化、神经内分泌功能、免疫、繁殖以及心血管功能均可能与脂肪因子相关［2～6］。近年来的研究显示：胰岛素抵抗与脂肪组织内分泌功能的异常密切相关。在2007年［7］Bozaoglu等人发现了Chemerin，证实了它可作用于脂肪细胞分化和代谢，以及参与胰岛素抵抗（IR）和代谢综合征相关的疾病的发生发展，表明其具有脂肪因子的作用。现就Chemerin是否与糖脂代谢以及IR有关进行综述，旨在未来能够为胰岛素抵抗相关的疾病加以防治。

1 Chemerin简介

最初在一名肾衰竭患者的血液滤过液中首次发现了Chemerin这一趋化因子。Bozaoglu等［7］首次用信号序列捕获技术确定该因子为脂肪因子。Samson等［8］在人体中发现该受体是也是一种G蛋白偶联受体，可作为趋化因子发挥抗原呈递作用，这一功能与神经肽有着同源性，称其为ChemR23。其实Chemerin的受体是先于其本身被发现的，最早有研究表明［9］：它在人体中广泛存在于肝、脾等脏器的G蛋白偶联受体中，被命名为趋化因子受体1（CMKLRL）。趋化因子受体1在大鼠和小鼠中分别被称为CMKLR3和DEZ。随后，Nagpal等［10］在银屑病患者皮肤中发现了一种基因-TIG2，其表达是可被诱导的。随后Franssen等［11］又将TIG2从卵巢癌患者的炎性腹水中分离出来，证明其是Chem R23的内源性配体，随即用Chemerin命名。更有显著事实表明，Goralski等［12］通过实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）分析证实该脂肪因子在许多组织都有表达，如肝脏、脾脏、卵巢以及肾脏中，但其分布和表达量存在差异。不过在白色脂肪组织中Chemerin及其受体的mRNA都有高水平的表达，这一研究包括了人类和小鼠，也这是除过肝脏和肾脏外二者惟一同时高表达的组织。

2 Chemerin构成

现研究发现Chemerin共有3种受体：CMKLR1（Chemerin样受体1）、CCRL2（肥大细胞表面趋化因子受体2）以及GPRI（为GPcRs的家族成员）。它发挥生物学功能是由旁分泌或者自分泌作用于其受体1的方式参与，比如参加炎症的反应以及糖脂代谢的调节等。但是它与受体的结合也有可能不产生细胞内效应，但却有加强CMKLR1的作用，比如CCRL2。目前推测该作用的发挥可能是通过募集Chemerin后增加它在局部组织中的浓度而产生的［13］。人体许多组织中都参与表达CMKLR1的表达，如白色脂肪组织、肾上腺、胰、肝、肾等。其中表达水平最高的组织为白色脂肪，中度表达于棕色脂肪和肺，而在肾、心、卵巢中其表达量很低。但是其受体CMKLR1在白色脂肪中、巨噬细胞中以及未成熟的树突状细胞的表达水平最高，由此可见，白色脂肪是惟一一个同时高表达Chemerin及其受体的组织。Hanniman等［14］发现在某些病理或应激情况下血中的Chemerin浓度会上升。起初，对Chemerin的研究仅仅认为其是一种趋化因子，在趋化巨噬细胞和未成熟的树突细胞方面有介导炎症的作用［15，16］。但随后研究表明它除了扮演炎症因子角色外，还能促进外周组织对葡萄糖进行转运和摄取［17］，作为一种新的脂肪因子而发挥作用，并推测其在代谢综合征中也发挥一定作用［18］。

人类Chemerin基因编码是一个含有163个氨基酸残基的蛋白质，为Prochemerin即无活性前体分泌蛋白，相对分子质量为18kD，编码基因全长3289bp，位于染色体7p36．1，由5个内含子和6个外显子组成，mRNA长度为734bp。其序列经过蛋白酶水解后羧基端则转变为具有16kD的相对分子量的有活性的Chemerin出现在血清体液中［19，20］。

3 Chemerin与IR和糖脂代谢

Chemerin在调节脂肪细胞代谢、合成、分化方面都有作为脂肪因子的作用，所以也常将其与IR联系起来。迄今为止的研究显示：IR的产生机制：氧化应激所致细胞内胰岛素信号传导通路障碍，胰岛素受体和胰岛素底物受体（IRS）丝氨酸／苏氨酸磷酸化水平升高以及酪氨酸磷酸化水平下降，削弱胰岛素生理作用导致IR产生；环境因素、遗传、饮食习惯、肥胖、妊娠、吸烟等诱发；IκB-α／β激酶（IKKα／β）介导的核因子-κB（NF-Κb）非依赖机制以及多重功能蛋白β-arrestin 2的调控等［21］；脂肪因子如瘦素、脂联素、IL-6、以及Chemerin等表达的异常导致胰岛β细胞的损伤，引起或加重IR。总之，IR的发生发展是多因素共同作用、相互联系的复杂机制，从胰岛素的合成、分泌、受体的表达到它在体内发挥一系列的生物学效应的这一过程中，任何环节出现障碍都有可能导致IR的发生。

首先Chemerin及其受体在mRNA水平在3T3-L1细胞的诱导分化过程中显著增加。Takahashi等［22］发现从细胞分化期间到完全分化成熟的这一过程中该脂肪因子的水平呈上升趋势，这发生在3T3-L1和人前脂肪细胞分化至成熟脂肪细胞的过程中。而且在完全分化成熟后CMKLR1基因表达更是显著上升。Takahashi在体外培养的3T3-L1细胞中，用100ng／ml的重组人Chemerin对其进行孵育，发现Chemerin能够促进在胰岛素刺激下的3T3-L1细胞对葡萄糖的摄取，并且可以强化IRS-1酪氨酸磷酸化作用，可见Chemerin在脂肪细胞中能够激活某些氧化应激和胰岛素信号通路，并且调节脂肪组织对胰岛素的敏感性以致加强其对葡萄糖的摄取而改善IR，提示其具有调节胰岛素敏感性的作用。

在3T3-L1细胞诱导的前三天也就是分化早期，应用基因技术静默Chemerin或ChemR23基因，发现脂肪细胞的分化可被显著抑制；而在分化成熟的3T3-L1细胞中，用基因静默技术更可显著降低基础脂解水平；用重组鼠Chemerin（浓度为0．1nmol／L）干预分化在体外培养的3T3-L1细胞（体外培养10～15d），则发现它可以促进脂肪细胞的脂解作用。上述研究也都表明它具有促脂解作用。它还可通过细胞外信号转导和增加胞内钙离子浓度直接激活敏感酯酶的激酶1／2的磷酸化水平而作用于CMKLR1，从而促进成熟脂肪细胞的脂解作用。当脂解作用加强时，游离FFA大量释放，则导致原有的IR更加严重。而IR又是T2DM、肥胖以及代谢综合征等多种代谢性疾病的共同病理基础。其中肥胖尤其是向心性肥胖与IR关系更为密切。肥胖是一种慢性低水平的炎症状态，其病理变化与脂肪细胞的大小和数量直接相关，腹围增大的肥胖者体内的Chemerin含量相应增多，其失衡的表达会导致脂肪的代谢和分化异常，从而影响肥胖的病理变化。目前，Chemerin水平的升高与IR发生的因果关系仍然尚未定论。IR是多囊卵巢综合征的重要特征，所以Kralisch等［23］在研究IR与多囊卵巢综合征的关系中发现Chemerin水平在多囊卵巢综合征患者体内的含量远高于对照组。该研究还发现向体外培养的多囊卵巢综合症患者的脂肪细胞中分别注入二甲双胍和外源性胰岛素后，发现其在二甲双胍组的含量显著下降，而在高胰岛素组中其水平又成显著上升趋势。就目前来说二甲双胍是世界公认的改善和治疗IR的一线用药，所以该实验有力的证明了血清Chemerin的改变对于IR有着临床学意义，更证明了Chemerin与IR有着密不可分的联系。也有研究表明：肥胖患者胰岛素水平的高表达与Chemerin密切相关，因发现在肥胖患者体内有Chemerin水平与胰岛素分泌量呈正相关关系，这也提示肥胖患者体内增高的Chemerin可能是胰岛素抵抗加重的代偿性反应。

4 Chemerin在骨骼肌细胞与IR中的作用

然而不同于3T3-L1细胞的是，Sell等［24］又在骨骼肌的研究中得到了截然相反的结果。该研究证实Chemerin可以诱导骨骼肌细胞产生IR。Sell等在体外培养的骨骼肌中给予一定浓度的Chemerin后发现，在胰岛素刺激下的糖原合成激酶3（GSK3）α／β的磷酸化水平和蛋白激酶（AKT）水平都与Chemerin呈剂量依赖性下降，该结果表明：Chemerin可增加AKT上游的IRS-1丝氨酸磷酸化水平（IRS-1丝氨酸位点是多种激酶发挥作用的靶点，它与下调胰岛素作用有关），导致负性调节骨骼肌对胰岛素的敏感性从而减少胰岛素刺激下的葡萄糖摄取量；Issa等［25］研究示：糖尿病或者肥胖小鼠的血清中Chemerin水平显著上升，若给予外源性胰岛素刺激，其糖耐量异常则更进一步加重，外周组织对葡萄糖的摄取也进一步下降。由此可见虽然在3T3-L1细胞中Chemerin能够加强对葡萄糖的摄取，但是在骨骼肌中却得到相反的结果，分析原因可能与之前提到的Chemerin同时参与胰岛素作用的靶组织对胰岛素的敏感性的负性调节有关［26］。

Tanbe等［27］研究发现Chemerin在人原代骨骼肌细胞中虽不表达，但它的受体CMKLR1却可呈现较高程度的表达。检测Chemerin在分化成熟前的骨骼肌细胞中的含量发现其比分化成熟后含量高60%左右。将含有Chemerin的培养液孵化分化的骨骼肌细胞过夜，经胰岛素处理后，检测胰岛素信号通路蛋白磷酸化情况和葡萄糖的摄取量发现：在实验组中表达量不变的有糖原合酶激酶-3α和蛋白激酶B；但Chemerin却可使GSK313Ser9、GSK3o～Ser21、AktSer473的磷酸化呈剂量依赖性明显减少；而IRS-1丝氨酸磷酸化明显增加。已知胰岛IRS-1酪氨酸磷酸化可被IRS-1的丝氨酸／苏氨酸磷酸化抑制，固磷酸肌醇3激酶／蛋白激酶B的磷酸化激活受阻，从而使胰岛素信号通路受到影响。上述研究显示：Chemerin在骨骼肌细胞中可使胰岛素刺激葡萄糖转运能力的下降，产生胰岛素抵抗。

5 结语

Chemerin作为一种新发现的脂肪因子，可通过多种机制和途径参与IR的发生发展，也可通过旁分泌抑或自分泌的方式参与糖脂代谢，比如脂肪分解的增加、胰岛素传递信号的增强、脂肪细胞分化的促进，这些均提示可能在IR或者糖尿病的病理生理机制中，这一新的脂肪因子在很大程度上发挥着重要作用。虽然很多研究结果显示它作为一种脂肪因子与胰岛素抵抗之间存有关系，但这其中的机制以及是直接还是间接相关还有待深入研究，力求为胰岛素抵抗的治疗提供新靶点和途径。

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