肾移植术后激素撤退和免激素方案的研究

高宇，付迎欣（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

肾移植是终末期肾病的治疗方法之一，与透析相比，它能显著改善患者的生活质量，提高患者的生存率［1］。随着对急性排斥反应的有效控制，术后早期移植物存活率越来越高，目前维持移植肾长期功能及患者长期生存率已成为临床工作的重点。糖皮质激素是一线预防排斥药物，有免疫抑制、抗炎、抗淋巴细胞的效应［2］。糖皮质激素能有效降低急性排斥反应的发生率，但它与术后出现的高血压、糖耐量异常、高脂血症、骨病、眼病、发育迟缓、肥胖、感染密切相关［3］。

由于糖皮质激素的众多副作用的困扰，临床工作中在防止出现排斥反应的同时，一直在尝试着减少激素用量。本文就肾移植术后的免激素和激素撤退方案进行综述。

第一篇有关激素撤退的综述发表于1933年［4］，由于当时急性排斥发生率较高，激素撤退方案在临床上还难以接受。此后激素撤退的研究一直由于较高的排斥反应率及移植物失功受到阻碍，直至他克莫司（FK506）及吗替麦考酚酯（MMF）等新的免疫抑制剂出现才给激素撤退或免激素方案的研究带来了转机。2005年Matas等［3］一项观察性研究显示：维持期免激素方案能减少激素的副作用，同时移植物5年生存及功能良好。Knight 和Morris［5］对34项临床研究的119篇文章（包括5 637例肾移植术后患者）进行Meta分析，结果显示虽然免激素和激素撤退患者会增加急性排斥的风险〔相对危险度（RR）1.56，95%可信区间（95%CI）1.31～1.87〕，但未明显影响患者的生存率及移植物的存活率，同时心血管危险因素如高血压（RR0.90，95%CI0.85～0.94）、新发糖尿病（RR0.64，95%CI0.50～ 0.83）、高脂血症（RR0.76， 95%CI0.67～0.87）明显下降。因此2009年Kidney Disease Improving Global Outcomes （KDIGO）指南明确支持肾移植术后早期激素撤退及免激素方案，并鼓励晚期激素撤退治疗。

目前激素撤退方案包括：① 免激素或早期激素撤退和晚期激素撤退。最近Pascual等［6］的一项Meta研究纳入了9项随机对照研究，共1 820例肾移植患者，其中使用环孢素为基础免疫方案的研究有7项，而FK506为基础的有2项，所有临床试验均未使用抗体诱导，比较术后3～6个月停用激素与激素维持治疗的患者，总体激素撤退患者病死率及移植物丢失率与对照组相似。然而对不同免疫维持方案进行分层分析后显示：接受以环孢素为基础的免疫方案的患者，出现临床排斥和病理证实的亚临床排斥的发生率均较高〔RR1.42（1.08～ 1.87）、RR1.61（1.20～ 2.17）〕。而使用以FK506为基础的免疫方案的患者与对照组比较，临床排斥和病理证实的亚临床排斥的发生率均无明显差异。通常，严重的和反复发作的排斥反应易引起移植物的丢失，但是单次、早期经治疗后肾功能完全恢复的排斥反应对远期移植物的功能无明显影响。此项研究中，激素撤退患者出现的排斥反应大部分较轻且发生在早期，容易被激素治疗扭转。虽然可能少数出现可逆排斥的患者激素撤退后不良影响大于获益，但大多数未出现排斥反应的患者的确避免了激素所带来的不良反应。所以尽管激素撤退会增加排斥风险，但仍有充分的证据支持激素撤退的治疗方案。此文显示，大部分激素撤退患者并不增加移植物丢失的风险，只有单用环孢素患者会出现移植物丢失率升高［7］。另有报道显示，未使用MMF的激素撤退患者移植物丢失率明显增高［4］。

晚期激素撤退患者无论使用环孢素或FK506胆固醇水平与激素维持治疗患者相比明显下降，甘油三酯水平相似，联合使用FK506及MMF的患者很少需要接受降脂治疗。但使用环孢素的患者在激素撤退后在降低血脂水平上获益不大。与激素撤退患者相比，维持激素治疗的患者因出现心血管风险较大，降脂治疗尤为重要。激素撤退患者血肌酐（SCr）水平与激素维持治疗患者无明显差别，两组患者平均动脉压无明显差别，激素撤退患者新发糖尿病的相对危险度较低，但两组之间统计学差异并不显著，可能是因为环孢素和FK506本身胰岛毒性作用大于激素撤退的保护作用。由于一些研究报告不全面，晚期激素撤退在诸如骨密度、库欣综合征等方面的获益很难确定。同时，由于目前尚没有以雷帕霉素为基础的免疫抑制方案激素撤退的研究，所以无法确定此类免疫抑制方案激素撤退的安全性及获益。

在尚未出现FK506及MMF之前已经有免激素及早期激素撤退的相关报道，此项研究术后6天停激素，5年患者生存率、移植物存活率分别为91%和84%［3］。目前免激素或早期激素撤退是指术后第一周停用激素，或术后几个月后逐渐递减直至停用激素。研究终点是排斥反应，和（或）由于肾功能的变化行肾穿刺活检。最近关于免激素或早期激素撤退的随机对照临床试验报道共有9篇，其中5个临床试验是以环孢素为基础的免疫抑制方案［8-11］，另 4 篇以 FK506 为基础［12-14］，除 1 项临床试验，其他临床试验均使用了免疫诱导。

免激素或早期激素撤退患者死亡及移植物丢失率与对照组相似，免激素或早期激素撤退患者中，使用以环孢素为基础或以FK506为基础，联合免疫方案的两组患者之间的死亡及移植物丢失率亦无差异。只有单用环孢素的患者移植物丢失率较高〔RR1.59 （1.01～2.49）〕，单用FK506的患者未见明显升高（RR1.06，95%CI0.79～1.42）。然而，Woodle等［15］2008年报道的一项随机、双盲、对照研究中191例以FK506为基础免疫抑制治疗的患者，经病理证实的急性排斥反应较对照组增多。多数免激素或早期激素撤退患者大多使用免疫诱导，上述所得到的结果可能受到此因素干扰。

使用免激素方案的患者总体出现需要治疗的新发糖尿病概率较低，以使用环孢素为基础免疫方案的患者差异明显（RR0.54，95%CI0.30～0.98），以FK506为基础的患者则无明显差异（RR0.75，95%CI0.32～1.77）。两组SCr、肌酐清除率、平均动脉压、总胆固醇、甘油三酯水平相似。与晚期激素撤退研究相同，由于一些研究报告不完善，免激素方案的获益很难确定。由于免激素或激素早期撤除患者感染及肿瘤相关报道较少，应该对激素撤除后感染及新发肿瘤概率进行进一步研究。

正如KDIGO指南建议中所示，免疫学风险较小的患者早期激素撤退耐受性好。免疫风险小，移植物功能稳定的患者可于使用激素3～6个月后停用激素。然而，对于这一方案需要长期随访来证实，尽管一些研究的随访期已长达2年余，但其中绝大部分是回顾性研究，缺乏大量的前瞻性研究。