糖皮质激素在小肠及多器官联合移植中的应用

毛琦，李幼生（南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏 南京 210002）

Starl等［1］自20世纪60年代即开始应用激素（GC）治疗肾移植术后排斥反应，至今已有50余年的历史。毫不为过的说，正是由于GC的出现，器官移植才得以从动物实验阶段真正开始向临床应用过渡。时至今日，GC仍是预防及治疗器官移植术后严重排斥反应的首选方案。然而，长期应用GC治疗可能产生一系列严重并发症，主要包括消化性溃疡、骨质疏松、股骨头坏死等［2］。此外，由于过量使用GC所产生的严重免疫抑制、糖耐量减低、高脂血症、高血压等，可显著增加严重感染及心血管疾病的发生率，降低患者及移植物的存活率［3］。为了避免以上严重并发症，提高移植患者的长期生存率，在随后的几十年间，靶向性更强的免疫抑制剂不断问世，如何应用新型免疫抑制剂代替GC成为了当今移植界广泛研究的首要问题。自20世纪90年代开始，肝肾移植领域逐渐开始采用不包含GC的免疫抑制方案，或在术后早期逐渐减少、最终停用GC的免疫抑制方案，目前已成为包括胰腺、小肠等实体器官在内的多种移植免疫抑制首选方案［4］。

小肠移植及多器官联合移植是肠功能衰竭患者发生严重肠外营养相关并发症时唯一可治愈方案。由于小肠在组织及功能学等方面的特性，使得小肠及多器官联合移植患者术后治疗效果明显落后于肝肾等其他实体器官移植［5］。其中，小肠组织内含有的大量淋巴细胞，以及肠腔内定植的肠道菌群，使得小肠移植物的抗原性过强，导致小肠移植术后排斥反应发生率及严重程度均显著高于其他实体器官移植［6］。因此，GC在小肠及多器官联合移植中的作用更加重要，如何合理有效地使用GC，往往决定了最终的治疗结果。本文根据近年来各移植中心在小肠及多器官联合移植中GC的应用情况，就各类免疫抑制方案联合GC诱导免疫耐受或治疗急性排斥反应的有效性及安全性进行论述。

对国内外7所主要小肠及多器官联合移植中心自2006年至2012年间所发表的临床数据进行回顾分析，230例受者的免疫抑制方案可归纳为：① 阿仑单抗（Alemtuzumab, Ale）方案：Ale诱导、他克莫司及GC维持；② 抗人胸腺细胞球蛋白（Anti-thymoglobulin, Thy）方案：Thy联合利妥昔单抗诱导、他克莫司及GC维持；③ 达利珠单抗（Daclizumab, Dac）方案：Dac诱导、他克莫司及GC维持［7-12］。Ale方案中以0.3 mg/kg剂量，分别于移植物血供开放前、移植后第1、3、7天分4次向受者体内输注Ale，以清除体内T、B淋巴细胞，诱导受者对移植物耐受。Thy方案以2 mg/kg剂量分别于移植当日、术后第2、4、6天向受者体内输注Thy，术后第3天外加150 g/L利妥昔单抗，联合诱导小肠及多器官移植物耐受。Dac方案在移植术后早期3个月内需将Dac剂量维持于2 mg/（kg· 周），随后减量至1 mg/（kg·周）再维持3个月。用于Ale诱导方案维持治疗时，他克莫司谷浓度仅需维持于8～12 μg/L，但用于Thy方案或Dac方案时，他克莫司谷浓度则分别需要维持于12～15 μg/L或15～20 μg/L。此外，Dac方案中，术后常规应用1 g/d甲泼尼龙进行维持治疗，并在4～6个月时间内逐渐减量至停药，减量过程中可将GC药物调整为泼尼松。如出现组织学证据的排斥反应时，所有方案均会添加GC或提高GC剂量。当患者出现排斥反应可疑临床表现时，例如腹泻、恶心、呕吐、发热、造口出血或造口液增多，也可能加用GC治疗。

对不同免疫抑制方案进行比较后，结果显示Ale方案的急性排斥反应总体发生率最低（34%），Thy方案与Dac方案分别为48%及54%。但接受Dac方案的患者仅出现轻度急性排斥反应，而Ale方案及Thy方案中度急性排斥反应发生率为26.3%及11.7%，重度急性排斥反应发生率则为7.9%及47.0%。感染发生率Thy方案（7.4%）则显著优于Ale方案（52.0%）及Dac方案（62.5%）。Ale方案、Thy方案、Dac方案的1年及3年患者生存率分别为79%、81%、70%及56%、78%、62%。Dac方案是3种方案中唯一仍常规用于术后应用GC治疗的免疫抑制方案，从比较的结果中可以看出，尽管其急性排斥反应发生率最高，但所有患者均仅为轻度急性排斥反应。然后，Dac方案感染发生率显著高于另两种方案，可能是造成其生存率不及Thy方案的主要原因。

除以上研究外，博洛尼亚大学小肠及多器官联合移植中心对移植物及患者生存率，与术后排斥反应、感染及GC不良反应的关系进行了回顾性研究，结果显示，Ale方案、Thy方案、Dac方案在GC的总用量上并无明显差异，但如果患者GC用量大于20 mg/d时，移植物与患者生存率均显著降低，各组间GC相关并发症发生率相似，在应用GC期间，患者感染发生率显著增加［13］。从而可见，GC治疗可以帮助逆转或预防排斥反应，但当用量过大时会显著降低移植物及患者生存率，增加感染发生率。因此，我们认为应避免以大剂量GC作为小肠及多器官联合移植术后的维持治疗方案，根据患者全身及排斥反应的具体情况，短期、小剂量合理地使用GC，有利于逆转急性排斥反应。