原发性肝癌伴低血糖患者2例报告并文献复习

孙密密，商庆华，陈 刚，安 永

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率为欧美国家的5～10倍，并且我国肝癌患者多在肝硬化基础上发生，其临床表现非常复杂，部分患者可合并一种或多种伴癌综合征，其中低血糖为其严重的伴癌综合征之一，但目前国内外对其机制报道不多，且易与肝性脑病相混淆，易被临床医师忽视。通过2例肝癌伴低血糖患者临床及诊治过程进行分析，并对相关文献进行复习，以提高对肝癌合并低血糖的认识，降低该病误诊率，并探讨肝癌合并低血糖的有效防治方法。

1 病例分析

例1 男，61岁。因腹胀1个月，加重伴乏力、尿黄20 d入 院 。 入 院 时 AFP＞1000 U /ml， TBil 130 μmol/L、Dbil 67.4 μmol/L、ALB 23 g/L、GLB 31 g/L、ALT 165 U /L、AST 381 U/L、γ－GT 307.5 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；彩超检查见肝脏体积增大，形态失常，肝内可见多个实性回声团，边界不清，形态不规则，部分融合，几乎占据整个肝脏。入院诊断：肝癌。患者入院后第4天 20：02无明显诱因出现意识不清、呼之不应，伴有大汗，神经系统查体未见其他阳性体征，急测血糖为2.6 mmol/L，诊断为低血糖反应，经快速静脉补充葡萄糖后症状缓解，意识恢复正常，即测血糖3.2 mmol/L。入院后第5天03：55患者再次无明显诱因出现意识不清、呼之不应，伴有大汗，急测血糖为 2.2 mmol/L，再次经快速静脉补充葡萄糖后症状缓解，即测血糖3.4 mmol/L，后患者家属放弃治疗，随访患者出院后3 d病死。

例2 女，41岁。因腰痛6个月，食欲缺乏、乏力5个月入院。患者曾在北京积水潭医院、北京大学第一医院明确诊断为肝癌伴腰椎转移。入院前4个月在北京积水潭医院行腰椎转移瘤手术以减轻压迫症状。病程中患者反复发生意识不清、心慌、出汗等症状，并迅速进入昏迷状态，约3～4次/d，入院前3个月在北京大学第一医院行肝动脉化疗栓塞术治疗1次，后为求进一步诊治就诊笔者所在医院。入院时 AFP＞1000 U /ml，TBil 12 μmol/L、Dbil 2.74 μmol/L、ALB 36 g/L、GLB 35 g/L、ALT 10.7 U/L、AST 26.9 U/L、γ －GT 192.6 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；肝脏彩超及 CT 均提示：肝内可见多个大小不等低回声团，部分融合成团，范围约15.7 cm×10.8 cm。 患者昏迷发作时多次测血糖在 0.8 mmol/L左右，入院后第16天在静脉输注葡萄糖过程中行彩超引导下肝脏射频消融减瘤术，术后恢复较好，且低血糖反应发生频率明显减少，最多不超过2次/d，仅出现心慌、出汗，未再出现昏迷，多次测血糖均在1.5 mmol/L以上，随访1个月患者病情仍较稳定。

2 讨 论

原发性肝癌的伴癌综合征是指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常，或癌肿产生的某些物质进入血流并作用于远处组织，对机体产生各种影响而引起的一组症候群，于1961年由Viallet首次报道［1］。低血糖反应是原发性肝癌最常见的伴癌综合征，国外文献报道发生率为10%～30%［2］，国内报道为19.8%［3］。长期慢性血糖较低者对低血糖有一定的适应能力，大多数患者发生前无明显征兆而直接进入低血糖昏迷状态，甚至部分患者表现为持续癫痫状态［4］，也有部分患者低血糖发生在肝癌局灶症状出现之前而成为首发症状［4－6］，加上我国肝癌患者多发生在肝硬化的基础上，使其临床表现更具有隐匿性和复杂性。当晚期肝癌患者出现行为异常、意识障碍等中枢神经系统表现时，大多数临床医师首先考虑到肝性脑病或脑转移瘤，而往往忽略了低血糖的可能。提高对肝癌伴低血糖反应的认识，可避免对肝癌昏迷患者的误诊、误治，提高患者抢救成功率，从而改善患者生存质量，延长患者生存时间。

结合上述2例患者特点及国内外文献报道，肝癌合并低血糖的特点为：①突然昏迷，持续数秒至数十秒；②多发生于1∶00～7∶00患者进食较少时，白天发作少；③输注葡萄糖能缓解；④多发生在巨快型肝癌或肝内多发转移者［4，5］，随着肝脏疾病的进展，低血糖发作程度及频率可增加；⑤血清胰岛素检查正常。关于肝癌并发低血糖的发生机制尚未完全清楚，可能与以下几个方面有关［7，8］：①肝癌细胞不断复制，肝组织广泛破坏，对葡萄糖的利用和消耗过多，有文献报道1 kg肿瘤组织需要葡萄糖50～200 g/d，肝癌组织比正常肝组织需要更多的葡萄糖，而残留肝组织的肝糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；②肝内糖原存储量及低糖原分解酶缺乏，非糖物质不能转化为葡糖糖；③肝癌组织可异位分泌胰岛素样物质，例如胰岛素样生长因子（IGF－Ⅰ、Ⅱ），此类物质可加速葡萄糖利用，可能通过作用于胰岛素靶细胞，与胰岛素受体结合而产生胰岛素样效应，而且低血糖不会抑制此类物质的降糖作用，另外也可能是肿瘤分泌一种胰岛B细胞刺激因子，刺激胰岛B细胞分泌胰岛素从而产生胰岛素效应；④胰岛素绝大部分甚至80%通过门静脉在肝脏降解，降解过程中需要有谷胱甘肽－胰岛素转氨酶、胰岛素酶等参与，肝癌患者这些酶活性降低，从而肝脏对胰岛素的灭活作用降低；⑤由于肝细胞破坏，雌激素在肝中灭活减弱，雌激素对生长激素和胰高血糖素有拮抗作用，也有一定降糖作用；⑥肝癌患者胃肠功能差，进食减少，使肝糖原储备减少；⑦腹膜后压力感受器受腹腔内巨大肿瘤压迫后，交感神经对肝脏的兴奋作用受抑制，激活糖原及有效的调节血糖水平的功能下降。以上几点可单独作用，也可同时作用而引发严重低血糖。

一般根据患者低血糖症状、发作时快速血糖测定值＜2.8 mmol/L、予高渗葡萄糖治疗后低血糖症状缓解的特点，即Whipple三联征［9］，就可确诊为低血糖。反复发生低血糖，尤其是持续时间较长时，可引起不可修复的脑损害，临床上肝癌所致的低血糖昏迷极易误诊为肝性脑病或肝转移瘤。对肝癌患者需注意其血糖变化，尤其是对已进入昏迷状态的患者，需考虑有无血糖降低所致的昏迷。因此，对肝癌昏迷患者应把血糖监测作为常规检查，以免延误病情加重患者痛苦。

临床上对肝癌患者加强低血糖知识的教育，可预防低血糖的发作。对已出现低血糖的患者治疗首先应缓解缺糖症状，停止静脉及皮下胰岛素使用，对于能进食的患者应鼓励其少食多餐积极进食，夜间可维持静脉低速予适量葡萄糖静脉滴注；对于进食有困难者应积极于每日能量补充中加入适量葡萄糖。疑似低血糖昏迷的患者，应及时测定毛细血管血糖值，甚至不等血糖结果，给予氢化可的松或地塞米松可促进糖异生和输出，使血糖浓度增加，对降低血糖起到辅助作用，若血糖恢复正常，而意识经30 min仍未恢复者，应考虑有脑水肿，可给予20%甘露醇200 ml静脉滴注脱水治疗。据文献报道肝癌伴低血糖的发生与肿瘤负荷呈正相关［2］，在将血糖控制在安全范围的同时，也要积极治疗原发性肝癌，以从根本上减少低血糖发作的风险。肝癌伴低血糖多发生在巨快型肝癌或肝内多发转移者，均属肝癌中晚期，采用手术切除彻底消除肿瘤的可行性差。对于中晚期肝癌，临床上常常采用射频消融（RFA）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、经皮无水乙醇注射 （PEI）、 微波凝固疗法 （PMC）、 门静脉化疗栓塞（PVCE）等微创介入方法治疗。与手术切除相比，微创治疗亦能有效降低瘤负荷，与手术切除不同之处在于治疗后肿瘤是在体内被灭活，体内坏死的肿瘤组织诱导机体自身抗肿瘤免疫产生， 大量研究证实术后 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均升高，而CD8＋降低，活化T细胞亚群增多，机体免疫功能增强，预后明显得到改善［10］。但任何单一治疗方法都有不同程度的局限性，综合治疗往往能够提高其疗效。国内外许多研究证实，RFA前应用TACE联合治疗中晚期肝癌，可以发挥二者的优势并有协同放大作用，显著提高疗效，也体现了进展期肝癌施以综合治疗的原则［11－13］。只有从根本上减少肿瘤负荷，才能有效纠正肝癌伴低血糖的发生。本文中例2患者在行TACE治疗基础上联合RFA减瘤治疗后，低血糖发作的频率明显减少，程度明显减轻，值得在临床上进一步扩大病例应用观察。

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