口服结肠靶向释药系统的制备及应用

师 丹

0 引言

由于胃肠道的复杂性和差异多样性，口服途径给药最为重要的问题是控制药物释放和吸收[1]。结肠靶向局部释放药物是治疗各种肠道疾病的有效治疗方法，如溃疡性结肠炎、局限性肠炎、阿米巴病、肠易激综合征、慢性胰腺炎、结肠癌以及结肠局部的病理生理改变等，同时，该系统在蛋白和多肽药物全身给药也有较好的应用前景[2]。结肠靶向释药系统(Colon specific drug delivery system，CDDS)能够使药物在结肠定位释放，从而避免药物，特别是蛋白多肽类药物在胃部和小肠部位被降解。结肠部位具有有以下特点[3]：降解酶的活性较低，种类较少，电解质活性较小肠、十二指肠和空肠等部位低，保护药物电离和降解，这些特点使药物在回肠和结肠部分充分吸收而提高了全身给药的药物生物利用度。此外，药物在结肠部位有较长的滞留时间，可大大提高药物的吸收[4-5]。本文对制备结肠靶向药物给药系统需要考虑的生理因素、制备类型及临床应用进行综述。

1 影响结肠靶向给药的生理和剂型因素

水在结肠部位被大量吸收，由于结肠内容物黏度较大，且混合不均匀，不易使药物透过结肠粘膜充分吸收。在人类结肠部位，有超过400种常居菌丛，每克结肠内容物有多达1 010个细菌群落，通过这些常居菌丛分泌产物，药物可进行氧化还原和酶解等反应而代谢或转化过程[6-7]。

口腔和直肠是结肠靶向给药最常用的两种给药途径。通过口服给药患者依从性好。直肠给药为靶向结肠给药最为直接的给药途径，但通过此途径药物很难达到结肠的远端部位，此外，患者的依从性也不如口服给药。直肠内给药的剂型有溶液剂、混悬剂、泡沫剂和栓剂等，可作为全身和局部大肠给药。例如，类固醇类药物—氢化可的松和泼尼松龙直肠给药用于治疗溃疡性结肠炎，虽然在大肠吸收，但主要目的是局部治疗[8]。在结肠部位药物浓度主要取决于处方、药物在结肠的润湿性和铺展性以及滞留时间。泡沫剂和栓剂有较长的滞留时间，而灌肠溶液剂则有较好的润湿性和铺展性[9]。

药物的理化性质因素和剂型因素是影响药物释放和吸收的主要因素。从药物吸收的角度分析，在胃部或小肠吸收不好的药物可通过结肠给药，如多肽药物等。从临床应用角度分析，治疗炎性肠炎、腹泻或结肠癌的药物，靶向结肠给药较为理想[9]。此外，给药系统或剂型因素对结肠靶向给药有较大的影响。给药系统或载体的选择由药物的理化性质和治疗部位决定，包括药物的溶解性质、分子量、稳定性、药物的渗透系数、渗透促进剂的使用等。应当根据药物分子结构、基团选择药物辅料的种类。例如，药物分子中含有苯胺基团或硝基，可以通过偶氮键与含有苯环结构的分子连接。骨架结构材料、凝胶结构材料或包衣材料都能影响药物的释放行为和药效[10]。

2 常用结肠靶向释药技术应用

2.1 pH 敏感型结肠靶向释药系统 此类释药系统是由对pH 敏感的聚合物制备而成。在胃中禁食条件下，pH值约为1～2，进食后pH值上升[11]。小肠近端pH值约为6.5，远端pH值约为7.5。从回肠到结肠，pH值又显著下降，在盲肠pH值约为6.4，而在健康人中升结肠pH值约可降至5.7，横结肠和降结肠pH值均为6.4[15]。口服给药后，药物在消化道经历上述的pH变化环境，利用pH值的差异选择不同pH敏感聚合物，可以制备pH结肠靶向释药系统。pH敏感聚合物通常在低pH条件下不溶解，当pH值增加时，其溶解性急剧增加而将药物释放。如利用上述原理将临床常用的抗血小板药物阿司匹林制备成肠溶片，降低了胃肠道刺激性，避免了消化系统的药物不良反应[12]。尽管pH敏感聚合物可以控制在胃部和小肠近端药物释放，但其在小肠的远端开始释放药物，药物释放结肠靶向较差[13]。此外，回肠、盲肠和升结肠连接部位的pH值变化都使得结肠释放药物靶向变差，对单一靠pH聚合物包衣控制药物释放给药系统的影响尤其明显。

2.2 时间控制型结肠靶向释药系统 时间控制型释药系统是有较好开发前景的一类结肠靶向释药系统。通常此类给药系统设计的给药后延迟释药时间为5～6 h，其影响因素主要包括：胃肠道排空时间个体间差异明显，同时受进食方式和进食量的影响较大；胃肠道运动，特别是胃蠕动和收缩导致药物在胃肠道的滞留时间变化较大；疾病条件下，如肠炎、肿瘤或腹泻等导致药物在结肠的不同部位滞留时间减少。由于胃肠道排空时间变异较大，因此很难预测时间控制型释药系统到达结肠的时间，可能导致药物在结肠部位的药物释放度较低。因此，对于结肠部位相关的疾病，时间控制型系统并非理想的结肠靶向给药系统。国外学者考察不同粘度的HPMC对药物延迟释放的影响，试验结果表明，药物在结肠有较好的释放速率，而在胃部和小肠部位较少释放药物，从而达到结肠靶向作用[14]。

2.3 时间控制—pH控制结合型 将pH敏感型和时间控制型给药系统合理地结合在一起，可提高结肠释药的靶向性和效率。由于药物或药物制剂在小肠的滞留时间变异性较小(通常为2～4 h)，因此，预测小肠中药物释放率比胃中更为准确、有效。在胃部利用其较低的pH 值控制药物释放，在小肠中药物在预定时间点释放，能更好地减少在胃肠道中释药的差异[15-16]。时间控制型—肠溶包衣剂型就是二者的结合。其有3种组分组成，含有药物核芯小片，水溶胀材料包衣层为时间控制型，肠溶控制层为pH敏感型控制系统。由于肠溶衣层存在，给药系统在胃中不释放药物。胃排空后，肠溶衣快速降解，肠液开始慢慢地溶蚀水溶胀材料衣层，经历一段时间到达小肠后，水溶胀材料衣层溶蚀后，药物核在结肠部位开始快速释放药物。国外学者采用喷雾干燥技术制备壳聚糖和HPMC的5氨基水杨酸包衣型结肠定位释放系统，实现时间控制—pH控制结合型的双重控制药物释放[17-18]。

2.4 微生物控制型 结肠内微生物在1 011～1 012 CFU/mL(菌落形成单位)，主要包括厌氧菌，如拟杆菌属、双歧杆菌、真细菌、梭状芽胞杆菌、肠球菌、肠杆菌、瘤胃球菌属等，产生了多种酶，如葡萄糖醛酸、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、脱氨酶、脱羟基酶等。这些微生物为小肠内没有完全降解的底物的继续发酵提供了充足的催化酶和能量，包括二糖、三糖和多糖等。由于在结肠中有很多特异性生物降解酶，因此，与其他结肠靶向技术相比，用生物可降解聚合物材料制备的释药系统显示了更好的结肠靶向性。这些聚合物材料保护药物免受胃液和小肠液的酶降解，从而将药物更多地释放到结肠中[19]。到达结肠后，聚合物材料降解为小片段或聚合物骨架或完全降解，分子量减小、机械强度变小而释药。利用微生物达到靶向结肠技术常有以下3种类型。

2.4.1 前体药物 前体药物是无药理活性的某类活性药物母核的衍生物，在体内经过自发或生物酶催化后转化为药理活性药物[20-21]。结肠靶向释药的前药，需要在上消化道中以最小程度被水解，而在结肠中被特定的酶类水解转化为具有药理活性。含有偶氮基团的化合物经过结肠肠道菌群生物代谢，是目前结肠靶向研究的热点。此外，还有一些可在结肠中被微生物生物转化的基团，如氨基酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖、短链纤维素等，也被设计成前体药物的结构基团。国外学者制备的5-氟尿嘧啶前体药物释放系统，在结肠定位酶催化为具有抗肿瘤药理活性产物[22]。

2.4.2 偶氮聚合物材料 大量研究报道，含有偶氮基团的化合物常在聚合物和前体实体药物中使用[23-25]。多种偶氮聚合物常作为包衣材料而达到结肠靶向释药的目的，常利用大肠中的偶氮还原酶催化降解反应[26]。ZHANG等[27]以壳聚糖为材料，利用NaCs与壳聚糖电荷不同，制备NaCs—壳聚糖的酶触发型给药自乳化微囊，体外试验表明，其在4 h内释放80%的药物，具有良好的结肠靶向性和释药特异性。

2.4.3 多糖 近年来，多糖聚合物因其资源丰富、价格便宜、结构多样，吸引了更多的研究。此类聚合物的特点是化学结构修饰方便，高度稳定，安全性好，无毒或低毒，具有亲水性、可形成胶体[28]。从植物中提取的多糖(如瓜儿胶、菊糖)、动物来源的多糖(壳聚糖、硫酸软骨素)、海藻酸盐等，以及微生物产生的有机物(如右旋糖酐等)都可应用于结肠靶向给药载体。这些多糖可被结肠中的菌群转化为单糖，因此安全性高[29]，结肠靶向材料多糖通常用作骨架材料和包衣材料[30-31]。

与常规给药方式相比，临床结肠靶向给药有独特的优点。如慢性结肠炎(溃疡性结肠炎)、局限性肠炎等疾病通常使用类固醇类药物合用其他抗炎药物治疗[32]。口服或静脉给予地塞米松、甲泼尼松等类固醇类药物容易产生系统性的不良反应，如免疫抑制、Cushinoid 综合征以及骨破坏等。将此类药物靶向结肠给药，在常用治疗剂量时极少发生不良反应，在高剂量时不良反应发生率也大大降低。上市的结肠靶向制剂有甲硝唑结肠定位释药放片(胶囊)、替硝唑结肠定位释药放片(胶囊)等，但品种不多，预计随着制剂技术和高分子材料的发展，有望开发更多的结肠靶向制剂。

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