脂质体经皮给药系统的研究进展

于黎鹏，杨 君，杨跃辉

0 引言

皮肤局部应用药物相对于口服或静脉内给药等传统剂型具有许多优点，如避免肝首过效应、血药浓度平稳、药效维持时间长等[1]。然而皮肤角质层的屏障作用对许多药物的应用产生巨大的阻碍，脂质体的应用有效改变了这种局面，得到了广泛的应用。

脂质体经皮给药系统与普通皮肤局部应用制剂相比，具有以下主要的优势：①相对皮肤组织的靶向性：特别是与皮脂相似的类脂，如神经鞘磷脂所形成的脂质体，与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增加药物在皮肤局部的量；②长效缓释性：脂质体包裹药物透过角质层后，可以在表皮、真皮内形成药物贮库，使药物缓慢释放，直接持久地对病变部位发挥治疗作用；③减少不良反应：具有药物全身吸收的限速膜屏障作用，减少药物的全身吸收，从而避免药物的毒副作用；④减少刺激性：某些药物直接外用局部刺激性较大，但用脂质体包裹该药后，可以降低其对皮肤的刺激性；⑤营养皮肤：脂质体的成分一般是人体内的固有成分，对皮肤无刺激作用。脂质体的水化磷脂能够促进干燥皮肤的水化，使皮肤细腻光滑，对皮肤具有保护作用[2]。

1 脂质体经皮给药系统的分类及作用机制

1.1 脂质体经皮给药系统的分类 脂质体经皮给药属于经皮给药系统(Transdermal drug delivery systems，TDDS)，按给药目的可以分为两大类：一类是通过皮肤吸收入全身循环发挥治疗作用，如一些抗肿瘤药物、疫苗、胰岛素[3-5]等；另一类是皮肤局部发挥治疗作用，如目前应用较多的皮质类固醇类、维生素A类局部皮肤外用药物、局部麻醉药等。

1.2 脂质体经皮给药系统的作用机制 脂质体作为经皮局部给药载体的作用机制尚不明确，根据研究成果，公认的脂质体促透作用机制可归纳为以下几点：①水合机制：Benson等[6]研究认为，脂质体的透皮吸收可能通过增加角质层湿化和水合作用，改变角质细胞间结构，促使药物通过扩散等作用进入细胞间质。②融合机制：Shim等[7]研究显示，磷脂与表皮脂质层融合，可使其组成和结构改变，形成一种扁平的颗粒状结构，使其屏障作用发生逆转，包封有药物的脂质体可顺利通过这些脂质颗粒的间隙。③穿透机制：特殊的脂类载体可以透过完整皮肤。Rattanapak等[8]探讨了可变形脂质体(或称传递体)的透皮机制，认为可变形脂质体能穿透完整皮肤，是由于皮肤表面和内部存在的水浓度差异产生渗透压梯度及脂类较高的水化能为脂类载体穿透皮肤提供动力来源。

毛囊是皮肤表面一种重要结构，其在单位面积皮肤上数量较少，许多研究认为，其对药物透皮促进作用微弱。但是近来也有研究表明，由于皮肤的屏障作用，毛囊有可能作为药物安全缓慢释放的有效途径[9]。

2 脂质体经皮局部给药吸收影响因素

2.1 药物的性质 药物本身的性质，如药物的溶解度、皮肤角质层的分配系数等，对药物的经皮吸收起着重要的作用。手性是生物体重要的性质，对于脂质体所包裹的药物，其与角蛋白的不同结合或与角质层脂质的不同相互作用可能引起对映体经皮渗透的差异性，从而影响脂质体药物的透皮吸收。如普萘洛尔(PL)有R(+)和S(-)两种构型，S(-)型的药理活性是R(+)型的100倍，以离体大鼠腹部皮肤为渗透屏障研究PL经皮吸收的立体选择性，发现正常皮肤时S(-)型12 h积累渗透量是R(+)型的4倍。

2.2 脂质体的膜材组成 脂质体所含有的膜材成分对脂质体性质具有重要的影响。根据皮肤角质层固有的一些性质，通过改变经典的脂质体处方，来改变脂质体膜或是内部结构的性质。新型脂质体或类脂质体大多是通过膜材来达到局部应用或是全身作用的目的。如：在醇脂体的磷脂层中加入萜烯类物质，可以起到协同乙醇的皮肤促渗作用，通过载入亲脂性的药物替莫泊芬在体外皮肤渗透性实验表明，该方法较普通脂质体，能够使药物较多地透过角质层，进而到达皮肤的深层[10]。

2.3 制备方法 常见的脂质体制备方法有薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、加压挤出法、超声法等，即将具有两亲性的油相在一定温度下用水化剂进行孵化。制备方法不同，脂质体可产生大多室(MLV)、小单室(LUV)等多种形态，其大小、药物包封率、皮肤渗透特性亦不同。如乙醇注入法制备简单迅速，但是形成的产物较稀，且包封率较低；一般大多数脂质体由于油相体积较大而被用于亲脂性药物脂质体的制备，同时也是公认的较好的用于局部皮肤的脂质体类型。因此，可以根据用药目的，通过制备方法控制脂质体的经皮渗透性质[11]。

2.4 脂质体的流动性 脂质体脂质层的流动性可影响药物的皮肤渗透性。研究结果显示，处于液态的脂质体脂质层可替换细胞间和毛囊的脂质或结合于这些部位，导致皮肤的屏障功能严重紊乱，因此，可增加皮肤脂质的流动性，从而促进药物在脂质区域的扩散和脂质体包封药物的转运入皮肤[12]。

2.5 粒径大小 粒径的半径和大小范围的控制不仅仅是脂质体的一项重要质量评价指标，同时也影响脂质体的透皮吸收。如粒径较大的脂质体能够进入皮肤，但是由于大小限制，使其不能通过毛细血管壁而驻留于皮肤表层，减少了药物的全身吸收并起到药物的局部缓释作用。同时，研究显示，脂质体的皮肤角质层的渗透性会随着其半径的增长而降低[13]。

2.6 表面电荷 在生理条件下，细胞表面带负电荷，因此，带有正电荷的脂质体有利于药物滞留在皮肤。同样，当脂质体脂质膜表面电荷与药物电荷相反时，药物可通过静电作用与脂质膜紧密结合，减少药物渗漏并能提高脂质体的稳定性。Sascha等[14]在研究不同类型的脂质体在猪耳皮肤的渗透程度时发现，表面带正电与中性电荷的脂质体获得了最大渗透深度，而表面带负电荷的脂质体渗透深度最浅。

2.7 透皮促进剂 在制备脂质体时，适当应用透皮促进剂可发挥协同作用。透皮促进剂包括亚矾类、Azones、吡咯烷酮类、萜类等化合物。透皮促进剂可以形成共晶系统或进入脂质体的缓释、控释给药体系，发挥更强的药物透皮作用[15]。如柠檬烯是一种萜类天然透皮促进剂，可促进药物在角质层的扩散，破坏角质层细胞间脂质屏障，提高组织电导率，打开角质层极性孔道，增加药物从基质向角质层的分配。

3 新型脂质体的进展

通过对脂质体膜材种类及配比的改变，可达到脂质体不同的经皮治疗效果。目前，脂质体已经衍生出了多种新的或类似的载药技术，使脂质体在皮肤的应用得到很大的发展。

3.1 醇脂体(Ethosome) 醇脂体是由Touitou等首先提出，使用较高浓度的乙醇(>30%)代替传统脂质体中的胆固醇，进而得到渗透性和包封率良好的脂质囊泡[16]。与普通脂质体相比，该剂型具有包封率高、可变形性和流动性好、皮肤刺激性小和透皮效果好等特点。这些特点可以使其更有效地通过角质层，有利于药物进入血液，达到全身的治疗效果。刘星言等[17]研制的川穹嗪醇脂体帖剂比普通制剂可更有效地促进药物的吸收入血，其相对生物利用度高达209.45%。同时在皮肤刺激实验中，醇脂体没有产生乙醇溶液引起的皮肤潮红、红疹等不良反应，且组织学与毒理学实验表明醇脂体是安全的，这些都表明醇脂体具有较好的应用前景。

3.2 传递体(Transfersomes) 传递体一词由Cevc等首先提出，其主要组成成分为磷脂和表面活性剂(如胆酸钠、去氧胆酸钠等)，亦称为柔性纳米脂质体。传递体具有高度的变形性，能够通过皮肤角质层细胞间隙。同时，传递体还有高度的亲水性，将传递体涂于皮肤上，其有向含水量丰富的真皮层进入的趋势。胡英等[18]研究了槲皮素传递体的体外透皮性能，研究表明，传递体不但能增加药物的透皮效率，而且能增加槲皮素在皮肤的滞留量，并能明显增加槲皮素在活性皮肤处的药量。

3.3 类脂泡囊(Non-ionic surfactant vehicle，Niosomes) 类脂泡囊是由非离子表面活性剂在分散介质中形成的双分子层小体，是可用来包封类似磷脂两亲性物质的载体。类脂泡囊具有更好的化学稳定性、皮肤穿透性、原料成分单一且低成本性等优点。AAH等[19]制备的含有盐酸特比萘芬的Niosomes透皮凝胶对比普通脂质体凝胶具有良好的缓释效果，同时其含有的表面活性剂成分显示了一些抗真菌活性

3.4 前体脂质体(Proliposome) Payne等于1986年首次提出前体脂质体的概念。前体脂质体克服了脂质体水溶液磷脂的水解、氧化、被包封药物易泄露，以及脂质体的集聚、相互融合等缺点。由磷脂质或非离子表面活性剂制备的皮肤用前体脂质体透皮贴剂，当应用于皮肤时,汗水可促使其发挥脂质体的作用。RajuJukanti等[20]研究依西美坦前体脂质体透皮给药的实验中显示，含有依西美坦的前体脂质体凝胶可以克服皮肤的部分屏障功能，在局部应用表现出良好的生物利用度。

3.5 柔性脂质体(Flexible liposomes) 柔性脂质体亦称变形脂质体，是在脂质体原有成分的基础上加入其他柔性成分(如胆酸钠、吐温80)，其变形能力强，能穿过自身大小1/5的小孔，具有柔韧性好、渗透性强等特点。Badran等[21]研究了分别含有胆酸钠、吐温80和桉油精不同柔性成分的柔性脂质体对羧基荧光素在皮肤滞留量的影响，研究表明，所有类别的柔性脂质体制剂均表现出负的zeta电位、良好的包封率与稳定性，在皮肤的滞留量优于普通的脂质体剂型和一般制剂，同时，含有桉叶素的柔性脂质体具有更高的滞留量。

3.6 弹性脂质体(Elastic liposomes) 弹性脂质体又称超变形脂质体(Ultradeformable liposomes)，类似于传统的脂质体，只是加入了一些边缘活性剂(如San80等)到脂质双层结构中，以提供弹性的一类新型脂质体。已有体内和体外研究表明，弹性脂质体在药物载体方面可以用于小分子、肽类、疫苗等，预计会有更广泛的应用。Kumar等[22]制备的含有克霉唑的弹性脂质体，经过优化得到了包封率高、粒径均匀的产品。经过24 h药物释放和皮肤渗透研究表明，优化弹性脂质体遵循零级持续释放和非菲克皮肤扩散，表明含有克霉唑的优化弹性脂质体具有更高的抗真菌活性。

3.7 皮肤角质类脂脂质体 皮肤对药物的主要屏障作用位于表面的角质层，而角质层的类脂对维持角质层的功能起到关键作用，因此，研究者构想以皮肤类脂成分作为脂质体以达到用药的目的。皮肤中的类脂是非极性的，主要由神经酰胺(Ceramides)、胆固醇(Cholesterol)、胆固醇硫酸酯(Cholesterylsulphate)和棕榈酸(Palmitic acid)等组成。上述成分组成的脂质体因其与角质层有相同的脂质，易互相融合，对药物有较大的皮肤渗透性和稳定性。Yoshihiro等[23]实验表明，以神经酰胺C8L为基础的皮肤类似脂质构成的脂质体，其膜流动性是普通脂质体的1.54倍，与皮肤角质层融合度为普通脂质体的6.75倍。同时，角质层类脂的品质和数量均可影响表皮的屏障功能。角质类脂质体膜材中的神经酰胺具有维持皮肤的屏障、保湿、增进皮肤免疫力、促进皮肤角化细胞分化等功能，对表皮的屏障功能起着重要作用；亚油酸、棕榈酸等游离脂肪酸具有一定的抗炎、抗刺激作用，在恢复皮肤屏障功能的同时，可抵抗皮肤炎症、刺激反应[24-25]。基于上述特点，皮脂脂质体会是未来脂质体经皮给药研究领域的热点。

3.8 类似脂质体剂型 脂质体载药方式的出现也为其他类似分子提供了新的思路。如类脂囊泡和脂质体均为药物载体，除了脂质体给药的优势外，还具有成本低、稳定且易于储存的优点，在许多疾病(尤其是肿瘤)的治疗中显示出明显的优越性。不饱和脂肪酸囊泡(Ufasomes)是脂肪酸所组成的封闭的脂质双层及其离子化的物质(肥皂)的悬浮液。Sharma等[26]研究了氨甲蝶呤(MTX)皮肤给药的油酸囊泡的配方及体外评价。研究表明，包裹有MTX的油酸囊泡大鼠皮肤的渗透量是普通剂型3～4倍以上，皮肤的滞留量也增加了3倍。表明不饱和脂肪酸囊泡应用于皮肤疾病的治疗是比较有意义的一种治疗途径。聚合物囊泡是另外一种有效透皮的载体，是由具有自我组装作用的多聚体复合物代替以往的脂类，表现出良好的弹性和变形性，能够装载亲水或疏水性药物，具有更好的稳定性和生物相容性，在透皮给药系统有很大的潜力[27]。

4 结论与展望

脂质体经皮给药系统作为一种新型的给药途径，已引起了广泛的关注，并取得了巨大的发展，其在皮肤疾病和护肤美容治疗、局部伤口治疗、皮肤损伤的保护等方面的优势，已得到越来越多学者的认可。目前，脂质体经皮给药系统已经在化妆品行业得到了广泛的推广和应用，如上海家化联合股份有限公司推出的多种脂质体应用产品获得了巨大的成功；在皮肤载药方面，由于技术限制或安全性评价等导致脂质体尚未得到广泛的应用，但也有益康唑脂质体凝胶、Pevary-lipogel皮肤用凝胶剂等脂质体载药产品申请专利或已在市场上市。但是，脂质体经皮给药系统也存在以下局限性：脂质体一般包封率较低、磷脂层容易被氧化、稳定性不高，新型脂质体膜材所含有的成分对皮肤或对全身的作用还有待于观察；实验室研究成功的脂质体未能满足工业化大生产的要求且生产成本较高；此外，皮肤屏障功能的形成机制以及脂质体经皮给药系统作用于皮肤机制尚未明确等问题还需要进一步研究、探讨。随着技术和工艺改进，如脂质体联合与离子导入等新技术的引用，期待脂质体经皮给药系统得到更广泛的发展。

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