胶囊囊壳凝胶材料研究概况

周佳麟，金学平，范和平

(1 武汉软件工程职业学院，湖北武汉430205;2 湖北省化学研究院，湖北武汉430074)

胶囊剂是药品和功能食品最常用的剂型，它具有密封性能好，能掩盖药物不良气味，防止药物氧化和光解;外形美观，生产工艺简单;生物利用度高等优点。胶囊剂囊壳材料由凝胶和功能辅助添加材料组成，胶囊剂质量好坏起决定作用是其凝胶材料。传统的凝胶材料是明胶，它是牛、马及猪等动物的皮和骨骼中的结缔组织提取出来的胶原蛋白类物质;近年来席卷欧美的“疯牛病”、“口蹄疫”对这一传统囊材产品带来一定冲击影响，伴随毒胶囊事件发生，针对动物性胶囊保存时间短、原料易被污染以及伊斯兰国家素食主义抵制等问题，胶囊囊壳材料也成为研究热点。

1 动物凝胶材料

胶囊动物凝胶材料主要是明胶。明胶作为空心胶囊的主要原料，其来源广泛，动物皮、骨等都可作为其原料;明胶主要有猪皮明胶和骨明胶，其中骨明胶质地坚硬，性脆且透明度差，而猪皮明胶可塑性强、透明度高。一般情况骨明胶稳定性比猪皮明胶高，两者可以根据需要单独或混合选用。目前市场也有鱼明胶做空心胶囊的产品如天然鱼油、螺旋藻、天然鱼油、纤维素等。鱼明胶来源于深海鱼类的皮，无臭无味，没有携带疯牛病病毒的风险。

1.1 明胶

胶囊功效受明胶质量影响。通常情况明胶作为胶囊囊材易失水硬化、吸水软化、遇醛类物质易发生交联固化反应，因而不宜填充易吸湿、风化以及与囊材发生反应的内容物，从而限制它的使用范围。张静［1］等应用胶片溶解速率法筛选囊皮处方，从更换明胶、添加入加速溶出辅料、加抗氧剂三方面改进囊壳，并进行软胶囊留样考察。结果发现，选用优质明胶，加入L －半胱氨酸、柠檬酸，可有效解决软胶囊崩解迟缓、崩解不合格的问题。

1.2 改性明胶

为了有效阻止明胶交联反应，将有机酸与明胶分子的活性氨基发生酰化反应，使活性氨基基团酰化，得到酰化明胶［2］，从而避免了明胶分子中氨基与内容物醛基发生交联反应。Sabine 等［3］公开了一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂软胶囊的囊壳与内容物处方，其囊壳处方中含有约60%的酰化明胶、约30%的甘油以及适量遮光剂及防腐剂。Kunihiro等［4］也公开了一种酰化明胶软胶囊的囊壳处方，其中酰化明胶的含量占囊壳处方总干重的50%以上，该软胶囊在长时间贮存后崩解时限不延长。

2 植物凝胶材料

目前市场上已经有多种非明胶为原料的胶囊出现，主要是新型植物胶囊。这些植物胶囊主要有以普鲁兰糖、海藻多糖以及褐藻酸或者琼脂等为原料的植物多糖类胶囊，以改性玉米淀粉、土豆淀粉或者地瓜淀粉等为原料的植物淀粉类胶囊，以羟丙甲基纤维素为原料的纤维素酯类胶囊以及PVA 高分子聚合物胶囊。

2.1 植物多糖

由中科院海洋研究所和北京皇岛海洋生物科技有限公司联合开发研制的“海藻多糖空心胶囊”国家863 项目已取得突破性进展，并已经规模化生产。吴佩等分别利用海藻多糖空胶囊进行了药物溶出度以及生物等效性实验，指明海藻多糖空胶囊剂优于或等同于明胶胶囊，证明其替代明胶胶囊的可行性［5－7］。

法国Capsugel 胶囊公司推出普鲁兰多糖植物胶囊产品NPcaps。普鲁兰多糖是由淀粉或糖类发酵而成的高分子物质，这种植物多糖不仅具有良好水溶性且无色无味，可在人体消化道内完全生物降解。用其制作的胶囊具有低氧气透入性、适合机器填充性、不会与胶囊壳内药物发生化学反应、适合任何人群服用等各种优点。刘谋泉［8］等研究了以普鲁兰多糖为囊壳主要凝胶剂的软胶囊生产工艺及用明胶为囊壳凝胶剂的软胶囊对比时的崩解时限、渗油情况、内容物氧化情况、粘连情况。结果表明:用普鲁兰多糖作为囊壳主要凝胶剂的软胶囊在贮存一段时间后崩解时限、内容物的氧化情况、粘连情况、渗油情况均优于用明胶作为囊壳凝胶剂的软胶囊。

卡拉胶胶囊通常是与其他材料如淀粉等混合使用［9］，其适当比例混合后的胶体封口性能优良，可行的囊壳处方含卡拉胶、改性淀粉和甘油(1 ∶2 ∶1)。

有报道将阿拉伯胶与普通明胶混合使用，其中阿拉伯胶用量为明胶用量为20%，制得的囊壳表观特性没有变化。阿拉伯胶(acacia)是结构含糖及半纤维素的阿拉伯酸的钙盐、镁盐和钾盐的混合物，由于阿拉伯胶具有良好的水溶性，能促进了软胶囊的崩解［10］。

魔芋胶是从魔芋块茎中提取的一种多糖胶，其化学成分为葡聚糖，张小菊、姜发堂［11－12］研究以羧甲基葡甘聚糖－大豆分离蛋白复合物为主料，卡拉胶和K+组成凝固体系制备植物硬空心胶囊的成型工艺。结果表明:当复合物和卡拉胶的质量比例为80 ∶20，溶胶温度为80℃，K+浓度为0.02mol/L，保温时间为30min，溶胶流动性较好，凝胶强度达到6.53N/cm2，蘸模成型好，胶囊壁厚达标。

2.2 植物淀粉

淀粉材料具有成本低、易获得、可生物降解等特性，通过对淀粉进行化学修饰可以得到不同胶凝性质的改性淀粉，淀粉的修饰包括交联、功能基团取代、氧化、酸化等，选择合适的改性淀粉制备的软胶囊可以达到明胶软胶囊80%或更高的特性。软胶囊对所用改性淀粉的原料来源、分子质量和取代度均有要求，有研究建议采用含有醚和酯类基团的淀粉衍生物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、淀粉琥珀酸酯等作为囊壳材料［13］。混合使用不同胶凝性质的淀粉，可以获得强度和弹性很好的囊壳，而适量添加结冷胶所制备的囊壳在封口时无需加热，室温下施加压力即可封口［14］。目前美国已有多家制剂生产商采用改性玉米淀粉和卡拉胶制作的胶囊壳，消费者反映不错。韩国药物研究人员利用韩国地产绿豆淀粉、地瓜粉和荸荠粉等三合一淀粉加工成混合淀粉胶囊，具有溶解性好、可灌装各种药粉及液体药液等优点。刘凯培［15］等用月见草油一变性淀粉软胶囊和月见草油一明胶软胶囊进行囊壳水分及阻隔性能稳定性研究。研究表明，淀粉囊壳在不同湿度条件下含水量相对稳定，即使在较高湿度条件下，胶囊依然能够保持良好的外观形状、软硬度和适当的弹性状态，没有发粘现象。

2.3 植物蛋白

贾光锋［16］利用转谷氨酰胺酶对面筋蛋白进行修饰后，调配成改性蛋白胶液制备出植物胶囊膜，探索开发一种新型植物胶囊原料。通过测定新型植物胶囊膜的吸潮性、透光性和崩解性能，结果表明:改性面筋蛋白比明胶制备的胶囊膜稳定，不易吸潮，避光性强，并具有药物控释作用。

2.4 纤维素酯

全世界第一个被开发上市的非明胶胶囊vcaps，是以羟丙甲基纤维素为原料制成的，由辉瑞推出［17－18］。羟丙甲纤维素空心胶囊的优势明显，它来源植物，无携带疯牛病病毒风险，囊壳含水量低且无脆碎，对储运环境要求较低;更重要的是化学性质稳定，无交联反应，膜附着性好，更适合于包衣。现在市场上有很多成功的应用实例，如天然草本植物胶囊、浓缩草本植物胶囊、金力宝植物胶囊等。

3 复配凝胶材料

由于采用单一植物凝胶胶囊无法满足胶囊剂多功能、高性能的要求，如单独使用淀粉制备的软胶囊对湿度极其敏感，严重影响囊壳硬度和稳定性。因此，通常将多种凝胶材料复配使用，以弥补各种材料单独使用时的缺陷。有研究分别采用瓜尔胶80g ～90g、卡拉胶5g ～10g 和黄原胶5g ～10g制备替代明胶的胶膜，制备出的软胶囊贮存期间崩解时限不会明显延长［19］。通过多种凝胶材料制备的胶囊分别满足胶囊剂的不同用途，效果明显。

4 高分子聚合物凝胶材料

人工合成的高分子聚合物可以作为明胶成为胶囊替代凝胶材料。据欧洲医药媒体最新报道，即将投放欧洲市场的非明胶胶囊新产品为聚乙烯醇共聚物胶囊。据研制者介绍，这种新型胶囊壳系以聚乙烯醇(PVA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物为原料，加工成市场通用的两片式胶囊壳。聚乙烯醇(PVA)就是由聚醋酸乙烯醇解而得到的一种水溶性聚合物。有人采用PVA 作为膜材，设计的囊壳处方中含有PVA、海藻酸盐、羟丙甲纤维素、聚环氧乙烷和增塑剂等，由此制备的软胶囊在封口时亦无需加热，而是采用N －甲基吡咯烷酮溶剂润湿囊壳的接口处，使得接口处的胶体由高弹态转变为黏流态，进而使得接口处发生融合，形成完整的囊体［20］。

人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物适用于制备软胶囊［21］，该材料在水中溶解快于明胶与PVA，并且因其本身具有良好的可塑性，所以无需添加增塑剂。含该材料的囊壳处方中添加适量(少于囊壳处方的50%)的淀粉、天然植物胶或聚乙二醇等高分子材料，可以调节囊壳柔韧性和硬度。另外，该囊壳对包衣材料具有很好的吸附性能，可以直接包衣，从而大大简化了普通明胶软胶囊多层包衣的复杂工艺［22］。

5 结语

胶囊剂性能好坏与凝胶材料有直接的关系，开发绿色环保、经济适宜的胶囊囊壳凝胶材料是目前追求的热点，利用淀粉这一产量巨大且成本低廉的原料制作胶囊囊壳已成为今后产业发展的新动向。

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