老年弥漫大B细胞淋巴瘤的特点与治疗进展

在发达国家,人口老龄化伴随着肿瘤发病率的增加,这其中也包括淋巴增殖性肿瘤。淋巴瘤是老年患者中常见的肿瘤,其肿瘤的生物学行为、临床表现、预后等随年龄增长而改变。在患淋巴瘤的人群中,中位年龄约65岁。一项来自于相关机构的数据显示>50%新诊断的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma, NHL)患者是年龄>65岁的老年人。在过去的30年中,NHL在西欧和北美的发病率和死亡率都有一个稳定的提高,特别是在老年人群。

在老年病人所使用的治疗策略,至今未能很好的确定,而且它们在总的流行病学方面的影响仍未清楚。几个方面的因素导致了老年病人的预后要比年轻的患者差。首先，减低剂量的化疗降低了对疾病的控制；其次,对化疗引起的毒性反应的更高的敏感性导致了更频发的治疗相关死亡;再者,更多伴随疾病的存在导致非淋巴瘤相关的死亡。另外年龄>60岁,经常伴随更小剂量强度的治疗和更高的发热性中性粒细胞减少的发生率[1]。

淋巴瘤患者在大学医疗中心接受治疗的中位年龄大约为50岁,这表明更老的病人并没有常规地接受专科中心的治疗,其原因与内科医生的普遍态度有很大关系。1981～1992年在英国所做的临床试验,老年因素成为唯一的排除标准,接近30%的恶性淋巴瘤病人被排除在外。在美国,成千的老年患者被排除在临床研究之外,因为医疗保险不愿意支付由于临床研究所带来的额外费用。大约39%的病人被排除在临床试验以外是因为老年因素。不少的资料报道都支持了这样的一个事实,即在一些随机的临床试验中,被研究者排除和不能入组的原因是因为他们的年龄比入组者更老。

1 NHL的一般临床特征

基于人口的比较分析表明:老年淋巴瘤患者较年轻成年患者发病率高,女性的发病率高于男性。另外,Bordonaro等[2]报道老年患者对比年轻者具有更高的局部病变数目(46%比36%,P<0.01)和结外病变表现(41%比33%,P<0.01)。

最常见的NHL亚型是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),它占新诊断的淋巴增殖性疾病的40%左右。超过一半的DLBCL患者年龄>60岁。而且结外淋巴瘤尤其是胃肠道淋巴瘤的发病率在老年人中更高于年轻人,同时这些肿瘤的47.3%是侵袭性亚型。来自于欧美4个癌症中心的一项回顾性分析表明:老年患者与年轻患者最显著不同的是在诊断时更低的体能状态(PS)(P<0.05)和更低的块状肿瘤的发生率(P<0.05),而且在诊断时>60岁的患者处于疾病进展的比例要高于年轻患者[3]。大量研究指出:滤泡淋巴瘤在老年人的发病率要低于年轻人,而非滤泡淋巴瘤，如小淋巴细胞淋巴瘤、免疫母细胞瘤、套细胞淋巴瘤的发病率则随年龄的增加而增高。

2 NHL的预后因素

对于侵袭性NHL且接受蒽环类为基础的一线方案化疗的患者来说,国际预后指数(IPI)是最有价值且被广泛用于疾病分层和判断预后的评估系统。虽然多数研究的患者年龄<65岁,但IPI表明:年龄因素是确定病人预后的最重要因素。PS、血清乳酸脱氢酶(LDH)的水平也是影响预后的独立因子。按照Ann Arbor的疾病分期,以及结外病变的数目,在年龄>60岁的病人,IPI包括疾病分期,LDH血清水平和PS。一些临床情况,如肝脏的侵犯,增高的LDH水平,>1处的结外病变,高等级的组织学类型,疾病的进展期等也与生存密切相关。Dumontet等[3]观察到<70岁的患者比>70岁的患者具有更好的生存。对于年龄60～69岁、70～79岁和≥80岁者,他们的中位无失败生存期(FFS)分别为1.6年、0.6年和0.46年。影响因素分析也表明了患者的PS、疾病分期、LDH水平、B症状等与生存期长短强烈相关。

在老年人群,其伴随疾病对于癌症患者的生存也扮演了一个重要的角色。几个临床研究表明：伴随疾病对老年肿瘤患者预后有负面影响,然而,伴随疾病对老年NHL生存率的影响至今仍不清楚。

Charlson 指数和Cumulative Illness Rating Scale 是用于评估这些伴随疾病的工具。年龄的老化常伴随着较大的生理功能的异质性变化;而其他疾病也不总是显而易见和容易确定的,CGA(comprehensive geriatric assessment)是一个多方面的诊断工具,用于评价老年人的心理状态以及疾病状态。它用于预测生存率、对化疗的耐受和死亡率,是一种独立于传统的ECOG行为状态的评估系统。在年龄>70岁的老年病人中,较低的微量营养状态评分和微小精神状态评分能独立地增加不能完成化疗的可能性。在老年人中的营养问题常伴随着对化疗耐受性的减低,更高的治疗并发症、危险性,更短的生存期。近期2项研究中,不健康和衰弱病人的化疗方案根据是否件有疾病，日常活动能力等因素进行减量调整，而且这些病人的治疗结果总是比应用标准方案的病人要差[4-5]。因此对于这种治疗方案调整的益处尚难以评估。

3 NHL的治疗

在过去的30年里,先后开发了3代联合治疗方案用于进展期、侵袭性NHL的治疗。按照1993年SWOG发表的4篇随机研究结果,CHOP方案仍然是治疗的重要标准,其他所谓二代、三代方案在总反应率、无病生存率和总生存率方面并不优于CHOP方案[6]。

基于3个疗程CHOP联合后续放疗的短程方案被认为是早期NHL的治疗标准。这个低强度的治疗方案被SWOG的一项前瞻性随机研究证明具有与8个疗程CHOP方案相等的疗效[7]。在一项涉及>70岁老年NHL的回顾性研究中也取得了类似的结果[8]。然而,在老年人的研究中却报告更多的毒性死亡率。另一项SWOG的研究,CHOP在老年人仅获得37%的低反应率,而年轻患者为65%的反应率。

老年患者对强烈化疗耐受性的下降是最主要的预后决定因素。来自于ECOG的研究证实:剂量减低与治疗反应强烈相关。接受足量化疗者比仅接受半量化疗者具有更佳的反应率(49%比33%)。Nebraska淋巴瘤研究组报告:尽管采用低剂量化疗的老年患者可能获得类似于足量化疗的年轻患者一样的完全缓解率，然而,剂量的减低似乎强烈影响生存。正如Nebraska小组报道的,老年患者的5年生存率显著低于年龄<60岁的患者(34%比62%)。但是在1980～1990年老年患者因为接受与年轻患者相同的治疗方案,而在治疗毒性和死亡率方面付出高昂的代价。

一项来自5个大中心的Ⅲ期随机研究比较了CHOP等三代方案的疗效,结果显示给予年龄<60岁的病人CHOP方案获得的完全缓解率是44%～88%,5年FFS率是29%,3年FFS率是41%,3～5年总生存率是41%～54%。而且老年患者接受标准剂量的CHOP方案也取得类似于年轻患者的治疗反应率。在老年患者,报道的完全缓解率是62%～77%,2～3年的EFS是38%～55%,2～3年的总生存率是47%～65%。在DLBCL亚组中,总反应率是80.6%,2年的PFS和DS分别为51%和58%[10-11]。应用相同的治疗方案,老年患者可以获得相似于年轻患者的2～3年完全缓解率、EFS和总生存率。

为了提高老年侵袭性淋巴瘤患者的治愈率,新的治疗策略被用于临床。Coiffier等[10]报道了一项重要的成果。399例年龄>60岁,新诊断DLBCL的患者随机接受8个疗程的CHOP+美罗华(R-CHOP)治疗,对照组仅接受相同疗程的CHOP治疗。结果显示:R-CHOP较CHOP方案具有显著升高的完全缓解率(76%比63%),2年EFS率(57%比38%),2年总生存率(70%比57%)。基于以上的数据可以得出:在CHOP方案基础上加用单克隆抗体美罗华增加了老年患者的完全缓解率,延长了EFS和总生存率。然而,随着对作者采用的入组标准以及患者特征的深入探讨,出现了许多对于这一结论正确性的质疑。事实上,由于一些预计不能完成8个疗程CHOP方案的病人被排除在研究之外,导致了患者的选择存在较大偏倚。例如:仅19.5%的入组患者ECOG PS<1,仅14%患者具有>2个结外病灶,仅27.8%的患者伴骨髓累及,仅15%按IPI属高危组。尽管如此,在老年侵袭性NHL的诊疗方面还是取得了显著的改善。抗CD20单抗联合21 d CHOP方案已经成为“非衰弱”老年患者的新标准。

一项来自中国的单中心研究报道[12],比较了R-CHOP和CHOP方案在亚洲人群的疗效和毒性反应。结果显示:R-CHOP组较单用CHOP组获得更长的总生存率和中位生存期。预计的总生存率在R-CHOP组为47.2月;CHOP组为34.2月;中位生存期在R-CHOP组为33.8月,CHOP组为17.1月。但是,毒性反应在R-CHOP组更为常见,主要包括发热性中性粒细胞减少、感染、间质性肺炎和心肌炎;2个接受R-CHOP治疗的病人甚至死于严重感染。

Karin[13]研究结果显示在2005～2011年所有年龄>75岁的DLBCL患者有56%能够完成R-CHOP的标准剂量化疗。这部分患者2年生存率是67%,明显优于其他次选方案治疗的25%和暂时姑息性放疗及仅仅支持治疗患者的20%。同时资料还显示年龄因素仅仅是区别那些能够从强烈治疗受益的健康老年患者与虚弱患者的一个并不重要的指标。

然而,即使有相当数量的老年DLBCL患者能够接受标准剂量的R-CHOP方案治疗并从中受益,还是有部分患者无法耐受治疗的相关毒性。因此,减低剂量或调整药物的类似治疗策略被不断地应用于临床实践中。Jungmin[14]报道了一项减低剂量强度的R-CHOP对老年DLBCL的有效性与安全性的研究。2007～2012年118例年龄>65岁,中位年龄72岁的新诊断DLBCL患者均接受21 d的R-CHOP方案治疗,其中环磷酰胺和阿霉素剂量被减少25%;没有人应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为预先的预防，但出现发热性中性粒细胞减少或4级粒细胞减少时可予以G-CSF处置。结果显示:总反应率(ORR)为78%,完全缓解率为65.3%,2年的中位生存期和总生存率分别为60.6%和68.7%。毒性反应方面,Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少分别为46.6%及10.2%。结果表明:减低剂量的R-CHOP方案比较以往标准剂量R-CHOP似乎不会降低老年患者的疗效,而毒性反应显然是不能被忽略的事件。另一项多中心的Ⅱ期研究[15],51例年龄70～89岁,中位年龄76岁的DLBCL患者,35.3%患者伴有>2种的慢性疾病。初始治疗是R-CHOP方案,剂量强度按Charlson Comorbidity inder(CCI)进行调整。4个疗程减低剂量R-CHOP联合美罗华4次巩固治疗对于老年人具有良好的治疗反应和耐受性。 美国Pennsylvania大学研究组也发表了一项报告[16]:共有41例患者的资料被收集。年龄>65岁,中位年龄74岁,其中有8例病人>80岁,除了>80岁伴有更高的bcl-6表达外(75%比27%),在IPI、LDH、bcl-6等方面各年龄段均没有不同。治疗上,31例患者接受R-CHOP,2例接受R-HyperCVAD和1例接受R-CVP方案治疗,7例(中位年龄77岁)患者接受半量R-CHOP方案治疗。结果显示:CR率为56%,中位PES为1年,中位OS为2年。对于年龄>80岁,应用标准R-CHOP治疗者中位PFS仅为7月,而采用半量R-CHOP方案治疗者中位PFS为11.7月。对于年龄>80岁“健康”者应用标准剂量化疗的PFS要明显短于“健康”的65～80岁患者。

针对非常高龄的DLBCL患者，GELA完成了一项针对150例年龄>80岁的DLBCL的研究，该研究是Ⅱ期的临床试验，所用治疗方案为减量的R-CHOP(R-miniCHOP)[17]。结果显示：2年的总生存率为59%。2年PFS率为47%，治疗耐受性良好者占72%。在多变量分析中，血清白蛋白水平是唯一的生存影响因子；死亡的58例患者中，33例与淋巴瘤进展相关，12例与治疗毒性相关。作者认为：R-miniCHOP为非常老的老年病人提供了生存获益，同时取得了安全性与有效性之间的较好平衡。最近，Chaibi等[18]报道了另1项来自法国的研究。这是1项针对衰弱高龄DLBCL的单中心回顾性研究。资料来自2008～2011年74例老年患者；中位年龄为85岁(71～97岁)，84%患者>80岁，16%患者>90岁。92%患者伴随>1种疾病，IPI 0～1分9例，2分28例，3分35例。61例被给予R-miniCHOP治疗，3周1疗程,共6个疗程。其他病人做相应的剂量调整或药物调整治疗。结果显示：完全缓解率为59.5%；中位随访18月，11例复发。IPI与完全缓解率高度相关，1分者完全缓解率为87.56%,2分者完全缓解率为75%,3分者为43%。14%患者至少发生1次发热性中性粒细胞减少相关事件。结论提示：R-miniCHOP对衰弱高龄DLBCL患者是有效的，但仍然伴有显著的毒性反应，既使已给予G-CSF预防性治疗,伴IPI 3分的患者预后仍然极差。

4 支持治疗

G-CSF应用的临床受益已被不少的文献报告。1项包括158例侵袭性NHL病人的研究显示,病人在VNCOP-B方案化疗后随机接受或不接受G-CSF,研究显示中性粒细胞减少的发生率显著下降(23%比55%),临床严重感染在应用G-CSF组的发生率仅为5%,对照组为21%,但是2组的完全缓解率和ORR是相似的[19]。Doorduijn等[20]报道了一项涉及389例年龄>65岁NHL的类似研究,结果显示2组的感染事件发生率、治疗反应率和总生存率基本相似。基于这些相关的研究结果,有理由推断:对于老年侵袭性淋巴瘤患者应用标准剂量化疗时,预防性给予G-CSF并未获得明显的临床益处。只有在给予更强剂量化疗时,应用G-CSF治疗可以使严重感染的发生率显著降低。

为了减低化疗导致的毒性反应,细胞保护剂Amifostine已经被试用于老年NHL患者。1项近期发表的Ⅱ期资料显示:Amifostine不影响CHOP的疗效,但化疗的血液学毒性非常有限。虽然这些发现似乎很有趣,但需要进一步的大量的Ⅱ期、Ⅲ期研究来探讨它的临床益处。

5 自体造血干细胞移植(ASCT)

ASCT对于相对年轻的、伴有好的PS、没有伴随疾病的老年人来说是可行和有效的。近期一项2612例DLBCL接受ASCT的研究报告[21],其中463例年龄>60岁,23%病人是初次完全缓解,71%是部分缓解或第2次或更多次的完全缓解。较年轻患者,老年患者的非复发死亡率是较高的。多因素分析显示:年龄>60岁,更低的PS,难治性疾病者在移植中与非复发死亡相关。结论认为:在有选择的老年患者中进行挽救性的ASCT是可行的,为了降低更高的治疗相关死亡率需要仔细地选择合适的患者。

6 最新的研究进展

CHOP和类CHOP方案至今仍然是老年人弥漫大B淋巴瘤治疗的基石。但是在临床实践中,伴发疾病和治疗相关的毒性反应,包括心脏和血液学毒性的发生率是较高的,为了克服这些不利因素,一些新的治疗方案不断深入研究。近期发表一项美罗华联合奥沙利铂和吉西他滨(R-Gemox)治疗DLBCL老年患者的中期报告[22]。绝大多数治疗相关的不良反应是中度,可以耐受。

Chiappella等[23]报道REAL07Ⅱ期研究；这是1项应用R-CHOP联合来那度胺治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的研究。资料表明：第1～14天，15 mg/d来那度胺联合标准方案R-CHOP21，对于未治疗的老年DLBCL患者是安全有效和可行的。Ⅱ期研究结果显示92%的ORR和86%的完全缓解率。来那度胺的使用不会影响R-CHOP21的治疗用药。这是一个值得期待的结果，但需要更大量的Ⅲ期随机研究来证实。

最近,Delarue等[24]发表了R-CHOP14与R-CHOP21在老年DLBCL的比较研究即LNHO3-6B GELA研究,结果表明 R-CHOP14与R-CHOP21在老年DLBCL中具有相似的有效性和安全性。

7 结语

高龄是淋巴瘤患者的不良预后因素，选择能够从治疗中获益的患者,并通过强有力的支持治疗给予充分的抗肿瘤治疗,有望提高治愈率。对于老年淋巴瘤患者,采用CGA评估系统,结合IPI、ECOG或PS评分等,将更好地评估预后并指导治疗。R-CHOP方案在老年DLBCL患者中耐受性好,有效率高,可以作为老年DLBCL的标准治疗方案之一。新的治疗方案也将逐步进入到老年人的治疗策略之中。

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