老年人骨髓增生异常综合征的治疗

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病,临床表现以难治性血细胞减少,骨髓细胞发育异常伴或不伴有幼稚细胞,高风险向急性髓系白血病(AML)转化。

此病可有细胞遗传学的改变伴或不伴有基因突变,且随病情进展出现普遍的基因高甲基化现象。约1/3的MDS患者向AML转化,15%MDS病例继发于其他肿瘤放化疗后[1]。现有的MDS治疗仍根据国际预后评分系统(IPSS)危险分层进行,IPSS将病人分为4组:低危组、中危1组、中危2组、高危组。低危患者,尤其以贫血为主要表现者的治疗包括生长因子、雷那度胺和输注红细胞;高危患者则使用去甲基化药物,有条件者可行异基因造血干细胞移植。然而,临床中也有使用低危患者治疗方法对高危MDS患者进行治疗有效案例,故需强调个体化治疗。

1 基础伴发病的治疗

由于MDS老年患者常合并有心脏、肺、肾脏等重要脏器的慢性疾病,再患上MDS如雪上加霜,病情急转直下,加重原有慢性病的病情,也正因为慢性病情的发作或加剧妨碍或拖延了对MDS的治疗。奥地利一项对老年MDS患者合并症发生率与总生存时间(OS)相关性分析发现，616例中患有1种合并症的占24.5%,≥2种合并症占23.7%,其中心血管疾病占28.4%、糖尿病占12.2%、曾患有肿瘤者占9.9%。有合并症(尤其心律失常和先前患有实体瘤)老年MDS患者OS明显缩短[2]，这是导致老年MDS患者预后差的原因之一。因此,老年MDS患者给予积极的支持治疗的同时应治疗合并的基础疾病,待稳定后,有条件的可给予MDS的特异治疗。

2 输血与去铁治疗

贫血是MDS患者主要临床症状之一,定期输注红细胞是及时缓解贫血症状的主要治疗方法,是维持患者生活质量(quality of life,QOL)的重要保证。世界不同地区输血治疗的指征和目标有所差别:亚太地区、拉丁美洲、欧洲分别以血红蛋白<6 g/dl、7 g/dl、8 g/dl为输血指征;以>6 g/dl、8 g/dl、9 g/dl为输血目标。

随着科学技术的发展,MDS诊治水平的不断提高,患者生存期的延长,输血次数的增加,需反复输血患者,每单位血含铁200～250 mg,约输注20 U后,可导致体内铁负荷的增加。人类没有特定的排出体内过多铁的生理机制,铁负荷过多时不能进行自我调节,铁负荷超过一定限度则为铁过载。当体内不同组织(心脏、肝脏、垂体、胰腺和关节等)有过多的铁沉积导致组织损伤,引起各种病理生理改变称为铁过载综合征(iron overload syndrome,IOS)。美国肝病学会(AASLD)将IOS的临床进展分为3个阶段:无临床意义的铁沉积(铁储存0～5 g),无症状性的铁过载(铁储存5～20 g),器官损害(铁储存>20 g)。

美国MDACC报道MDS患者的铁过载可因心脏等重要脏器损害增加相关死亡、感染及白血病转化进而导致总生存期缩短。600例低危MDS患者2年间未行去铁治疗与行去铁治疗者相比OS减少一半(52.2月比104.4月，P<0.01)[3]。治疗以药物(去铁胺)去铁为主，治疗对象包括：(1)成人红细胞输注依赖患者；每月输注红细胞≥4 U且持续≥1年的患者。(2)血清铁蛋白(SF)>1000 μg/L的患者。(3)红细胞输注依赖且预后相对较好的MDS患者。成人剂量为25～50 mg/(kg·d)，静脉输注，每周连续用药5～7 d，休息2 d，每次输注时间维持8～12 h。直到SF≤500 μg/L且不再输血时可终止去铁治疗[4]。

血小板输注:由于血小板寿命较短,常用于有消耗血小板的情况(如出血、感染、可能引起血小板减少的药物的使用),病情稳定时输血小板点为PLT<10×109/L[5]。

3 造血因子的应用

造血因子主要用于改善低危MDS患者贫血,提升白细胞和血小板含量。在低危MDS患者支持治疗中所起作用较明显的是促红细胞生成素(EPO)。EPO是治疗MDS贫血的一线药物,广泛用于低危的MDS患者。一般EPO水平<500 U/L,原始细胞低,无输血依赖者及伴有环形铁粒幼红细胞患者治疗效果较好。通常治疗4～6周可出现红系治疗反应,反应率约为20%～30%,获得疗效后逐渐减少给药次数。若没有出现疗效反应可联合应用促粒细胞生成素(G-CSF),有反应者可产生双倍的反应率,可达40%～60%。意大利一项多中心回顾性研究应用重组人源促红细胞生成素(rHuEPO)治疗高龄MDS患者(中位年龄为82.7岁,80～99.1岁),中位血红蛋白水平9 g/dl(6～10.8 g/dl),每周用标准量EPOα 4万U或EPOβ 3万U,治疗59例,或高剂量EPOα 每周8万U,治疗34例,结果提示对EPO有反应者中位生存期为49.3月,无反应者中位生存期为30.6月,且无1例出现血栓形成,提示EPO对高龄患者是安全的[6]。

G-CSF和(或)促粒单细胞生成素(GM-CSF):可用于白细胞减少的低危MDS患者,但疗效不能持续,故常用于合并严重感染时。白介素11(IL-11)对改善血小板效果有限,可能产生毛细血管渗漏综合征等不良反应,对年龄大、伴有心血管疾病者不适用。

高剂量雄激素,尤其是达那唑可使30%～35%的低危MDS伴有血小板减少者产生短暂的反应。

4 免疫抑制剂的使用

免疫抑制剂包括环孢素和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。Kadia等[7]报道应用rATG、环孢素、糖皮质激素、G-CSF分别治疗初治的再生障碍性贫血(AA)或低中危和血细胞减少的MDS患者各24例,结果总反应率AA患者为64%,MDS患者为25%;中位起效时间AA为3月,MDS为4月;3年总生存率AA为89%,MDS为43%;治疗早期死亡率AA为0,MDS为13%。2014年NCCN指南提示ATG和环孢素应在EPO治疗无效且较低危MDS患者中使用,有效反应率为30%～40%,但主要见于较年轻患者,且存在10%～20%的白血病转化率,故不适用于老年患者。

5 免疫调节剂的治疗

免疫调节治疗包括来那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)。来那度胺主要用于5q-综合征和单纯含5q-的MDS患者,剂量为10 mg/d,共21 d,治疗≥3个疗程,可明显改善对输血的依赖,77%减少输血量,40%摆脱输血依赖[8],对比剂量5 mg/d,共28 d,前方案效果优于后者,但前者骨髓抑制明显。对单纯贫血患者有效,对血小板基线低(<280×109/L)、复杂染色体核型、伴p53基因突变者(高危MDS)来那度胺疗效差[9]。Leitch等[10]荟萃分析应用免疫调节剂来那度胺和沙利度胺治疗MDS,分析结果推荐来那度胺作为一线治疗5q-综合征和单纯含5q-的低危MDS患者,没有足够证据表明用于治疗MDS的其他类型;沙利度胺不推荐使用。Platzbecker等[11]研究报道序贯联合5-氮杂胞苷和来那度胺治疗伴5q-高危MDS患者或AML患者20例,中位年龄69岁,男性占55%,多数含有复杂核型,甚至含有TP53突变克隆(Ⅰ期临床研究),研究表明此联合治疗是可行并具潜在的治疗效果。Kuendgen等[12]对是否应用来那度胺治疗红细胞输注依赖的低危或中危-Ⅰ伴5q-的MDS患者进行对比研究表明:来那度胺并不会增加此类型患者转化为AML,相反有生存优势。可见来那度胺治疗老年MDS是可行有效的,随着临床和实验研究的发展有利于更恰当地应用于临床。

6 表观遗传学修饰治疗

表观遗传修饰治疗药物包括5-氮杂胞苷(azacytidine)和地西他滨(decitabine)，但价格较昂贵，国外已经验证为成熟的治疗方法。5-氮杂胞苷是第一个被批准用于高危MDS患者治疗的药物,Niscola等[13]报道1例91岁出现全血细胞减少,输血依赖,到94岁确诊为MDS女性患者(骨髓原始细胞15%,正常核型,IPSS分型为中危-Ⅱ)用5-氮杂胞苷(75 mg/m2, schedule 5+2+2)治疗3个疗程后外周血细胞接近正常，完全脱离输血,第6个疗程后骨髓原始细胞消失,但病态细胞持续存在[14]。另一单中心研究显示用5-氮杂胞苷治疗转髓系白血病阶段MDS(IPSS 高危)和初治获完全缓解的病例较未用者具有优势[15]。新近报道5-氮杂胞苷治疗老年MDS患者发生缺血性大肠炎的发生率高达4.49%,其原因是否与贫血和使用5-羟色胺3受体抑制剂导致便秘有关尚在研究中[16]。

国内目前只使用地西他滨。多用于中高危MDS患者,反应率约为60%,CR率为17%～34%。并已证明对老年MDS和原始细胞比例在20%～30%的AML患者有较好疗效和安全性，与细胞毒性化疗及造血干细胞移植相比应首选去甲基化药物治疗[17]。Mahfouz等[18]报道应用小剂量地西他滨0.1～0.2 mg/kg(3.5～7 mg/m2)每周1～3次,皮下注射治疗MDS患者,可获得血液学和细胞遗传学完全缓解,甚至是伴有复杂染色体核型的高危患者,总反应率为44%,却没有显著的细胞毒性。

7 细胞毒性药物的使用与造血干细胞移植

细胞毒性化疗适应于原始细胞增高的高危MDS患者,预激方案:剂量小较适合于老年MDS患者,且比较经济,被多数患者接受,为延长老年MDS患者生存期、改善生活质量提供了一种治疗选择。标准剂量及大剂量化疗方案与AML治疗方案类似，不推荐用于老年MDS患者。异基因造血干细胞移植是有可能治愈高危MDS 的唯一方法,但主要适合有供者的年轻患者,到目前为止尚无正规随机、前瞻性比较研究说明异基因干细胞移植优于药物治疗,尤其在年龄>60岁的老年患者[17]。

综上所述，MDS多为老年患者,在治疗策略上要同时兼顾MDS与原有基础病的治疗。在MDS治疗方案选择上以支持治疗如输血+去铁、EPO、G-CSF等治疗,单药如5-氮杂胞苷、地西他滨、来那度胺等低剂量、低毒为主，以延长生存时间提高生存质量为治疗目标。

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