老年人急性髓系白血病的治疗

急性髓系白血病(AML)是一组异质性恶性血液病,其主要特点为白血病细胞的生长失控及分化受阻[1]。AML好发于老年人,发病年龄主要为65～70岁。随着年龄的增长,AML的发生可能与不良的细胞遗传学异常,体能状态(PS)下降及伴发其他疾病相关。老年AML患者的预后不佳,可能是由于伴有不良的染色体核型异常,对化疗药物产生抵抗或耐药。虽然40%～60%的老年AML患者在接受强烈化疗的情况下可达完全缓解(CR)[2-3],但总体生存期仍为4～6月[4-6]。在传统治疗观点上,老年AML患者一般采用阿糖胞苷(Ara-C)及蒽环类的标准诱导方案,或小剂量Ara-C的低强度诱导方案,或去甲基化药物如地西他滨及支持治疗如羟基脲、抗生素及输血,但治疗效果并不令人满意[7]。本文就老年AML患者治疗方案、最新临床试验,并结合个人的观点进行阐述。

1 老年AML的诱导缓解治疗

虽然标准化疗方案即标准剂量的Ara-C联合蒽环类药物治疗AML可使患者的CR率达35%～60%,但由于老年AML患者的年龄、PS、各脏器功能的下降及伴发其它疾病等因素,使得老年AML患者采用标准化疗的疗效较差而且早期死亡率较高。然而,在2013年ASH会议上,Takahashi等[8]采用氟达拉滨联合Ara-C作为诱导缓解化疗方案治疗老年核心结合因子相关性AML(CBF-AML)患者获得较高的治疗反应率及低治疗相关死亡率。总体治疗反应率(ORR)为98%,其中30例(88%)达CR,3例达血小板没有恢复正常的CR。在治疗的第4、8周时分别出现第1例、第2例患者死亡。最终6例患者出现疾病复发,1例在CR期间进行造血干细胞移植。中位总生存期(OS)为47.9月;中位无疾病复发生存期(RFS)为47.4月;1年、2年的RFS率分别为73%和63%。研究表明在老年CBF-AML患者的诱导缓解治疗方案中撤除蒽环类药物时治疗效果可能更好。

对PS≤2,脏器功能轻度受损而且又不能接受强烈化疗的老年AML患者选择减低剂量Ara-C的联合方案治疗也可获得较高的治疗反应率。例如,Minauchi等[9]利用阿克拉霉素联合减低剂量Ara-C及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)即CAG方案治疗复治或不能耐受强烈化疗的老年AML或MDS患者。总体治疗反应率为58.1%,其中AML患者的CR率达50%,MDS患者的CR率为34.8%。另外,Visani等[10]在年会上报道了一项Ⅱ期试验研究即减低剂量的雷利度胺联合减低剂量的Ara-C治疗45例年龄≥70岁(中位年龄76岁)的老年AML患者。结果显示,在诱导治疗期间的死亡率为17%(8例发生在第1个治疗周期);在可评估的患者中,总CR率为43%,出现治疗反应的16例中，9例在中位随访时间12月时仍处于CR状态。

总之,对于一般状态、脏器功能良好的老年AML患者,力争达到CR,改善生存,尽可能采用标准化疗或强烈化疗;而对于PS≤2,脏器功能轻度受损,不能接受强烈化疗的老年AML患者,应选择减低剂量的化疗。

2 老年AML的缓解后治疗

众所周知,CR后进行巩固治疗可进一步去除残留的白血病细胞以达到治愈的目的。一般而言,老年AML患者巩固治疗的药物以Ara-C为主。年轻的AML患者采用大剂量Ara-C进行巩固治疗可明显延长生存期。如果老年AML患者同样也采用大剂量Ara-C进行巩固治疗,不但不能延长生存期,还会引起严重的骨髓抑制甚至出现中枢神经系统的毒性反应。Niederwieser等[11]一项回顾性研究表明在巩固治疗期间增加Ara-C的剂量也不会延长年龄>60岁AML患者的总生存期或减少疾病的复发率。而巩固治疗的次数与患者生存期的延长相关。

多项研究比较了≥2种不同药物用于老年AML患者的巩固治疗方案,结果显示药物的毒性明显增加,而总生存率未见明显改善。因此,对于化疗后恢复较快且体力状况良好的老年AML患者,可以采用1或2个周期的常规或中等剂量的Ara-C或与蒽环类合用的巩固治疗。在巩固治疗后是否需要进行维持治疗,目前还没有明确的指南推荐,但对于不适合进行强烈巩固治疗的AML患者进行维持治疗可能是合适的。

3 老年AML患者的强烈及挽救治疗

虽然强烈化疗可延长老年AML患者的总生存期(OS),但老年AML患者对强烈化疗的耐受性较差。Montesinos等[12]进行了一项回顾性研究比较强烈及半强烈化疗对老年AML患者的影响。试验分2组即LMA2007/2+5组:去甲氧基柔红霉素 12 mg/m2,第1～2天;Ara-C 200 mg/m2,IV,第1～5天;之后,Ara-C 100 mg/m2,IV,第1～5天,治疗2个周期;LMA2011/FLUGA组:氟达拉滨 40 mg/m2,口服,第1～4天;Ara-C 75 mg/m2,皮下注射,第1～4天,共3个周期;之后,小剂量的氟达拉滨及Ara-C进行维持治疗。2组除了年龄外,其他如淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原等指标无明显差异。结果显示:LMA2011/FLUGA组和LMA2007/2+5组的CR率分别为51%和37%(P=0.13);CR+部分缓解(PR)率分别为69%和47%(P=0.01);死亡率分别为10%和24%(P=0.03);LMA2011/FLUGA组的6月及1年的OS率分别为57%和40%;而LMA2007/2+5组的分别为48%和24%(P=0.03)。总之,与强烈化疗相比,减低剂量的半强烈化疗也可提高及延长老年AML患者的治疗反应率及总生存率。

由于老年AML患者的OS短、CR率低及治疗相关毒性反应大,大部分患者即使达到了CR但最终不可避免地出现疾病的复发或耐药。在2013年美国血液学年会上,Ahmed等[13]采用大剂量Ara-C,米托蒽醌及左旋门冬酰胺酶(HAMA)挽救方案治疗复发或难治性老年AML患者的一项回顾性研究，老年AML患者的CR率为37%,中位生存期为1年;3%的患者在复发后的24月仍存活。

由于目前各项试验的数据差异较大,未能获得可靠的数据比较。但血液学推荐指南认为,与强烈化疗的诱导治疗相比,低剂量化疗、对症治疗或姑息治疗也可获得较高的反应率及生存率。

4 治疗老年AML的新药物

4.1 去甲基化药物 地西他滨是一种DNA甲基转移酶抑制剂。AML是一种克隆性血液疾病,大量的未成熟的白血病细胞聚集于骨髓中。原始的AML白血病干细胞对常规化疗易产生耐药且易引起疾病的复发。临床前期研究表明地西他滨对这种AML白血病干细胞有明显的杀伤作用,而且患者对其耐受性较好,约20% AML患者对其治疗出现反应。Santos等[14]在体外试验中观察小剂量地西他滨联合JAK2酪氨酸激酶抑制剂对老年AML患者的原始AMLCD34+细胞的影响。与地西他滨及酪氨酸激酶抑制剂单药相比,地西他滨联合酪氨酸激酶抑制剂可明显抑制原始AML CD34+细胞的增长但不能促进其凋亡,而且呈剂量递增关系。另外,有研究表明地西他滨单药治疗老年AML患者可获得40%～50%的CR。Roboz等[15]采用地西他滨联合普乐沙福治疗初治的老年AML患者，69例患者每个月重复使用地西他滨 20 mg/m2,第1～10天并剂量递增使用普乐沙福320～810 μg/kg,第1～5天，结果显示总体治疗反应率为43%;中位反应持续时间为4.5月;曾经接受HMA治疗的患者中位生存期明显短于初治患者(2.5月比12.6月)。ORR或OS与普乐沙福的剂量或分组无明显相关。地西他滨的安全性较好,贫血及感染为最常见的不良反应。地西他滨及联合方案治疗老年AML患者可获得较好的治疗反应率,但与常规化疗方案相比,地西他滨不能明显延长老年AML患者的总生存期,所以有待于进一步进行大量的前瞻性研究[16]。

阿扎胞苷也是一种去甲基化药物, Grövdal等[17]报道24例MDS或AML患者在采用以Ara-C为基础的诱导方案治疗达CR后再用阿扎胞苷进行维持治疗。结果发现,中位CR持续时间为13.5月,而且阿扎胞苷治疗组的中位OS为20月。另外,Oliva等[18]一项Ⅲ期前瞻性随机对照试验，患者达CR后采用阿扎胞苷与支持疗法进行维持治疗的疗效比较。支持治疗组的5例患者出现疾病复发而阿扎胞苷组只有2例;阿扎胞苷组的DFS也较支持治疗组延长;阿扎胞苷组出现2例包括中性粒细胞减少等3～4级不良反应而支持治疗组仅出现1例。总之,达CR后采用阿扎胞苷进行维持治疗的耐受性较好,可延长生存期。

SGI-110属于第2代去甲基化药物,是地西他滨及脱氧鸟苷组成的二核苷酸。SGI-110皮下注射的时间比地西他滨IV注射时间长。在2013年美国血液学年会上,Kantarjian等[19]报道了采用皮下注射SGI-110治疗难治/复发性或初治的老年AML患者的临床结果。使用不同剂量患者达CR的例数无明显统计学差异。出现≥3级的不良反应主要包括发热,中性粒细胞减少,血小板减少等。使用90 mg/m2QD×5剂量的患者出现上述不良反应的频率大于使用60 mg/m2QD×5剂量的患者。总之,SGI-110是一种新型的去甲基化药物,药物的耐受性较好,有待于进行SGI-110治疗AML的Ⅲ期试验。

4.2 核苷类似物 克罗拉滨(clofarabine)是一种新型的核苷类似物,其功能为抑制核苷酸还原酶及DNA聚合酶的活性并且破坏细胞的线粒体从而促进细胞凋亡[20]。有报道克罗拉滨单药或联合Ara-C治疗老年AML患者获得疗效优于常规化疗方案而且治疗反应率高[21]。另外,Nazha等[22]也采用克罗拉滨联合小剂量Ara-C诱导缓解治疗老年AML患者,获得了类似疗效,ORR达73%。总之,克罗拉滨治疗老年AML患者有效,耐受性较好,不良反应低。

4.3 其他新药 托舍多特(tosedostat)是一种新型的金属酶抑制剂,对多种肿瘤如AML均有抗肿瘤的活性。Ⅰ/Ⅱ期试验研究表明托舍多特的安全性较好,治疗有效。Mawad等[23]采用托舍多特联合Ara-C或地西他滨治疗26例初治的老年AML或高危MDS患者。在这项随机开放式的试验中,患者分别接受以下治疗:托舍多特120 mg,口服,1次/d,第1～21天;Ara-C 1 g/m2,Ⅳ,1次/d,第1～5天或地西他滨 20 mg/m2,Ⅳ,1次/d,每35天为1个治疗周期。结果显示,CR及血液系统未恢复正常的CR达54%,而且未发生3～4级的非血液学毒性反应。

蓓萨罗丁(bexarotene)是一种激活维甲酸X受体(RXR)的化合物,可与维A酸(RAR)、维生素D、甲状腺素及过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)等多种受体形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制细胞基因的表达从而控制细胞分化与增生。由于多项研究表明蓓萨罗丁与地西他滨单药治疗AML患者有效,而且2者发挥作用的机制完全不相同。因此,Welch等[24]进行蓓萨罗丁联合地西他滨治疗老年或复发的AML患者的I期剂量递增试验。结果显示,ORR达22%,其中1例达血细胞未恢复正常的CR,3例PR,6例疾病稳定。

米哚妥林(midostaurin)是多种酪氨酸激酶抑制剂,可作用于FLT3,血小板来源的生长因子受体β,野生型及突变型KIT。多项临床研究表明米哚妥林可用于急性白血病及肥大细胞增多症的治疗。在2013年美国血液学ASH会议上,Strati等[25]报道了米哚妥林联合5-氮杂胞苷治疗老年AML及MDS患者的一项Ⅰ/Ⅱ期试验的早期结果。结果显示,11例患者达CR(25%),9例达血小板未恢复正常的CR。在中位治疗13周时5例达CR的患者出现疾病复发。3～4级血液学毒性反应表现为中性粒细胞减少,贫血及血小板减少;3～4级非血液学毒性反应表现为感染,低钾血症,低钠血症,恶心,呕吐等。总之,米哚妥林联合5-氮杂胞苷的方案安全性及耐受性较好。

5 总结与展望

老年AML患者是一个特殊人群,其疾病的发生有着其独特的生物学和临床特征。在过去的30年里,老年人AML的预后未见明显改善,年龄、合并症及多药耐药为主要不良预后因素。因此,对于一般状态及脏器功能良好的老年AML患者,可采用标准化疗或强烈化疗;而对于脏器功能轻度受损,不能接受强烈化疗的老年AML患者,可以选择减低剂量的化疗,以延长生存。总之,随着对老年AML患者研究的深入,治疗方案的不断完善,新的药物的不断涌现,我们有理由相信老年AML患者的生存率将有明显提高。

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