肥胖与老年痴呆关系的研究进展

刘超 狄红杰

肥胖与老年痴呆关系的研究进展

刘超 狄红杰

良好的认知功能是老年人高质量生活的主要标志之一。然而，人类的认知功能大约从65岁开始下降，在＞65岁的人群中，痴呆的发病率达到了6%～10%，其中，大约2／3为阿尔茨海默病（Alzheimer's di⁃sease）。随着发病率的不断攀升，痴呆已经成为世界各国严重的社会经济负担。在过去的10余年中，越来越多的研究发现，中年时期肥胖能显著提高老年痴呆的发病风险。

1 肥胖对大脑结构和功能的影响

痴呆是由于大脑功能障碍而产生的获得性、持续性智能损害综合征，现有的研究资料显示，肥胖会导致大脑微结构发生改变，进而影响大脑功能［1］。

大脑随年龄的增长而萎缩，而肥胖可加速脑萎缩的进程。肥胖人群的大脑常显示损伤征象。研究人员通过核磁共振扫描图像发现，体质量超出正常范围越多，脑组织退化越严重，肥胖人群的脑组织比体质量正常者平均少8%，超重者则比体质量正常者平均少4%。进一步的研究提示，肥胖者脑组织损失主要位于大脑额叶和颞叶，这些区域是计划和记忆的关键部位。此外，掌管注意力和执行的前扣带回，管理长期记忆的海马体等也有所受累。

研究人员通过核磁共振弥散张量成像技术，发现随着体质量指数（BMI）的上升，脑内白质进行性下降［2］，不仅如此，肥胖患者右侧小脑、左侧中央后回、豆状核、额中回等部位的灰质密度也减低［3］。

进一步的研究还观察了肥胖对脑内化学物质的影响，研究较多的是N⁃乙酰天门冬氨酸（N⁃acetyl as⁃partic acid，NAA）。NAA是神经系统的特定代谢产物，通常被作为脑内神经元变化的一个标志物，它由天门冬氨酸和乙酰辅酶A在神经元线粒体中合成，是人脑中最集中的神经肽，在大脑中通常维持在一个极高的浓度水平，是预示大脑整体健康状况的物质，此物质含量越高，意味着大脑的健康和功能状况越佳。有研究提示，BMI越高者，其大脑额叶、顶叶和颞叶区域白质和灰质内的NAA含量越低［4］。

2 肥胖和老年痴呆的关系

已有多项研究证实，中年肥胖显著提高老年痴呆的风险。这些研究平均随访时间为5～37年，其中，最大的一项研究纳入10 276例中年美国人，他们在1964～1973年间的年龄都在40～45岁。试验人员一直进行跟踪调查他们的健康状况直至1994年，结果显示，共有713名参与者患老年痴呆，进一步分析发现，中年肥胖患者发生老年痴呆的比例较正常体质量人群上升了74%，而超重的患者较正常体质量人群的发病率亦上升了35%［5］。

根据瑞典双胞胎统计所提供的双胞胎数据（the Swedish adoption／twin study of aging，SATSA）［6］，研究人员对≥65岁的双胞胎进行了研究，发现与BMI正常的人相比，中年时期超重或肥胖的人在晚年患上痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆的风险要高出80%。排除教育状况、糖尿病或血管疾病等其他因素后，结果依然如此。这与美国卡什研究（the Cache County study）［7］及Paola等［8］的研究结果相似。

除了采用BMI之外，腰围等指标也被用来观察肥胖与老年痴呆的相关性。有研究提示，老年痴呆的风险与腰围关系更为密切［9］，在亚洲人群中也发现了相似的结果［10］。

还有一些研究者观察了持续肥胖与逐渐肥胖对老年痴呆的影响，结果发现，中年阶段持续肥胖较逐渐肥胖的人更容易出现老年痴呆，说明肥胖对老年痴呆的发病风险具有累积作用。另外，英国的白宫Ⅱ研究（the WhitehallⅡStudy）发现，随着BMI的增长，简易精神状态检查（MMSE）积分逐渐降低，患者记忆力和执行功能下降［11］。但SATASA研究却没能证明此结论［12］。

尽管中年期肥胖与老年痴呆关系密切，但老年肥胖与痴呆的关系尚不确定。心血管健康研究（cardi⁃ovascular health study）发现，消瘦老年人发生痴呆的风险更高，而肥胖却能降低痴呆的风险［13］，其他的一些研究也不能明确说明老年肥胖与痴呆的相关性［14］。

Anstey等［15］对有关肥胖与老年痴呆关系研究的文献进行了Meta分析，发现肥胖与老年痴呆的关系呈U型，＜60岁时肥胖与老年痴呆呈正相关，而老年期的肥胖与老年痴呆却没有明显的相关性，因此，此领域尚需更多的前瞻性研究，以进一步阐明老年肥胖与认知功能障碍之间的内在联系。

3 肥胖影响大脑的作用机制

中年时期的肥胖可以显著增加老年痴呆的发病风险，但肥胖究竟如何影响大脑的结构和功能，目前并未得出一致性结论，可能与下列因素相关。

3.1 肥胖相关疾病的影响 迄今为止，比较被大家认可的一个理论是，肥胖相关的疾病对大脑的影响十分关键。肥胖伴随的某些疾病如睡眠呼吸暂停综合征，使大脑缺氧，进一步损伤大脑［16］。肥胖同时易并发高血压、心脑血管疾病和糖尿病等，这些疾病都会影响大脑的健康。另有研究发现，在中年人中，同时患肥胖和高血压等疾病的个体，年老后患痴呆的概率比仅患一种疾病者显著增高［17］。

3.2 脂肪组织相关激素、细胞因子的影响 大量的研究证实，脂肪组织分泌的激素、细胞因子等也是大脑损伤的重要因素。这些因子可以直接作用于血管或者通过血脑屏障，破坏内环境稳定。这一领域研究最多的为瘦素。

脂肪组织在体内分布广泛，根据部位分为以下2类：内脏脂肪和皮下脂肪，2种脂肪组织表达的脂原性激素和细胞因子也不一样。内脏脂肪产生瘦素、肿瘤坏死因子α、白介素6等，这些因子已经被证明在体内炎症过程中扮演重要角色。肥胖患者血中瘦素的含量显著升高。而皮下脂肪则可以产生一些保护性物质，从而抵消内脏脂肪产生的激素或细胞因子对代谢稳定的破坏。

瘦素是一种多效性脂原性激素，它可以调节能量平衡，具有神经内分泌及免疫功能，帮助维持体内葡萄糖、脂质的稳定并促进脂肪酸的氧化。另外，瘦素在神经内分泌免疫中起着允许作用［18］，在大脑的发育、认知功能和老化中也扮演关键角色。瘦素通过海马影响学习及记忆功能［19］，还可以直接作用于下丘脑神经核，如弓状核，调节人体能量的消耗和食物的摄取，并影响下丘脑早期的发育，提高认知功能。肥胖患者血中瘦素含量增加，但其通过血脑屏障的量却很少，加上随着年龄的增长，肥胖患者出现瘦素抵抗，下丘脑部位瘦素浓度反而下降，由此影响大脑的功能。

另外，脂原性激素和细胞因子还能分泌致炎物质，后者导致肥胖患者的大脑呈现慢性炎症反应，由此损伤学习和记忆功能，这也是阿尔茨海默病的特征。

3.3 遗传因素的影响 虽然肥胖与生活方式有关，但遗传因素在肥胖的发生和发展过程中也起着重要作用。有研究者认为，肥胖与老年痴呆的发生可能具有相同的遗传基因［20］。其中，第1个被发现的是脂肪量和肥胖关联基因（FTO），它被证明在体质量和脑功能方面均有作用［21］。携带这个基因不仅可以导致肥胖，还与部分脑区如额叶的萎缩有关。发生FTO基因突变的老人，大脑额叶和枕叶区域均比正常人减少。今后，尚需进一步明确基因变异是否或如何影响大脑的结构和功能。

其他一些因素如饮食、过氧化物酶体增生物激活受体α等也被发现在肥胖导致老年痴呆的过程中起一定的作用。

4 小结与展望

肥胖和痴呆已经成为世界性的流行性疾病，而中年时期的肥胖是导致老年痴呆的关键因素之一，因此，积极防治体质量过增对预防老年感知功能异常至关重要。

虽然肥胖导致老年痴呆的发病机制尚不明确，循证医学的依据亦不足，但通过控制中年时期的肥胖能降低老年痴呆的发病风险已经成为不争的事实。而控制肥胖的有效手段之一就是生活方式的调整，包括平衡膳食和适当的运动，这些举措被证实对大脑具有保护作用［22］。另外，人们也寄希望于通过减重手术治疗肥胖以降低老年痴呆的发病风险［23］，但还需要长期的大样本的临床研究来证实。

鉴于肥胖和老年痴呆已经成为一个越来越严重的公共健康问题，这就要求全社会行动起来，积极控制肥胖的流行，从而降低老年痴呆的风险。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.11.002

2014⁃09⁃15）

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