关节软骨损伤后治疗的研究进展

张鹏 王青

·讲座与综述·

关节软骨损伤后治疗的研究进展

张鹏 王青

由于关节软骨无血管的特性，在发生损伤时其自身修复、再生能力很低，因此，当软骨发生损伤时通常由纤维软骨组成的瘢痕组织填补［1⁃2］。由于纤维软骨相对于透明软骨而言机械性和生物学特性较差，随着时间的推移逐渐退化，导致永久性的结构、功能缺失并且剧烈疼痛，这些因素均可导致残疾［3⁃4］。许多疾病状态下如骨性关节炎、类风湿性关节炎均能导致关节软骨的损伤。还有许多其他直接或间接创伤情况如关节内骨折或关节内韧带损伤后的软骨受创等，均会导致关节软骨的损伤。

为了恢复受损伤的关节软骨的结构和功能，许多研究者不断改进治疗方法，提出了新的方案，包括传统的消炎、止痛，通过纤维软骨的形成来修复软骨（修复性措施），还有许多新兴的包括组织工程技术在内的再生方法等［1，5］。现将治疗方法综述如下。

1 保守治疗

保守治疗通常是缓解膝关节疾病症状的主要途径，包括理疗、减重、止痛药、关节内注射和矫形干预。需要指出的是，没有任何保守治疗能使软骨愈合。

物理治疗可帮助维持移动范围，加强患肢，改善症状。减肥有助于降低施加在膝关节的压力。多种药物被用于缓解疼痛，包括止痛药，如对乙酰氨基酚、曲马多等。镇痛药和非甾体抗炎药组合使用在长期和短期都能缓解疼痛，但它们有不良的系统性影响。关节内注射包括止痛药和类固醇，能够部分缓解疼痛。此外，黏质（如透明质酸）也可关节内注射。注射透明质酸能促进润滑和减少关节表面摩擦。

2 非修补性非恢复性治疗

该治疗可作为缓解疼痛的单独治疗或其他关节成型技术的补充治疗，能促进新生的修复组织和周围原生软骨结合［6⁃10］。该疗法也可以在关节镜进行微创治疗，减少疼痛，提高活动性，但不能完全恢复病变软骨的结构和功能［9，11⁃12］。该疗法的缺点是，在机械清除受损软骨后，在健康和受损软骨边界区的软骨细胞丢失，使长期治疗的效果显著下降［13］。

2.1 清创术 清创术由Magnuson于1941年创立，是一种常用整形疗法，去除炎性介导关节损伤所产生的碎片。它包括去除炎性细胞和其他碎片如不稳定的软骨片段、骨赘、多余滑膜等［7⁃8，10］。清创术通常用机械仪器操作，也可用其他方法如电灼、激光、射频［8］，清除引起炎性症状的生物和机械因素，从而缓解疼痛，改善功能。但由于该病固有的退化性质，炎性症状会在清创不久后复发［7，10，14⁃15］。另外，该技术不能常规用于所有类型关节炎的治疗［7，9］。

2.2 剃软骨术 剃软骨这种切除受损软骨的疗法最早用于治疗髌骨创伤性软骨病变［16］。该法使用伸缩的剃刀切除软骨的受损区域，使纤维化的表面变光滑［10，17］。但是机械剔除会产生有沟槽的粗糙表面。相反，研究显示水力喷射和热能治疗比机械剔除的表面光滑。但是，剃软骨法对关节软骨细胞和基质也有不利影响［15］。剔除和清创的危害来自于关节镜工具对病人软骨的摩擦力所产生的热能。软骨细胞暴露于45℃～55℃的高温后会死亡。最后，软骨剔除会导致软骨囊不愈合，引起剩余软骨的进行性退化［17］。

2.3 膝关节灌洗术 膝关节灌洗通常用于骨性关节炎保守治疗疗效不充分，但尚无膝关节置换指征时［18］。膝关节简单冲洗的疗效在1988年首次报道［19］。该疗法通常与清创术结合［20］。某些病例中，关节灌洗被认为是清创的一部分［11］。治疗包括用生理液将膝关节内的软骨、滑膜、半月板的降解产物连同炎性细胞和降解酶一起清洗出，随后抽吸［11，18，21⁃22］。该疗法有满意效果［21］，但冲洗液也会潜在损害软骨［18］，此外，关节镜灌洗和清创不能改变疾病的进展，因此不再作为膝关节骨性关节炎的推荐治疗［23］。

3 修复治疗

修复治疗旨在改善软骨下骨的初始血流，允许骨髓干细胞迁移到损伤部位，伴随血凝块的形成，由纤维软骨修复损伤［6，19］，因此也被称为骨髓刺激疗法。纤维软骨相对透明软骨有较差的机械性能，但是它覆盖了下面的骨骼，能够缓解疼痛和肿胀。

3.1 关节镜下关节成形术 关节镜下关节成形术在30年前由Johnson为退化性关节炎的老年患者治疗时创立，作为全膝关节置换的替代治疗［24］。它是一期关节镜疗法，被认为是清扫术的修改［19，24］。它将暴露的硬化骨去毛刺，到达软骨下板的血管，促进缺损处血凝块的形成，最后形成纤维软骨愈合［19，24⁃25］。它的优点是微创，比其他关节镜创伤小。但因为涉及多种组织，其临床效果还不清楚［24］。大约一半的中年和老年手术患者在短期随访内病情改善［19］。由于关节得到适当保护，纤维软骨修复组织可以保持6年的完整性。但有其他报道称修复组织在一年内就开始破坏［25］。

3.2 微骨折术 微骨折术由Steadman在1997年开发，是最常用的一期关节镜手术，去除受损软骨暴露软骨下骨，随后用弯曲的锥子打一个V型孔［18⁃19，26］。形成的骨折应该是2～3 mm大。软骨下穿孔导致骨髓出血，随后血凝块粘附于暴露的骨表面，最后纤维软骨修复组织形成。其预后与患者年龄和损伤范围有关。年轻有活力的患者推荐做微骨折术，软骨病损面积＜2.5 cm2的患者长期预后好［18⁃19］。据报道，微骨折术可以缓解疼痛，75%的严重软骨下损伤的病人恢复了膝关节功能［19］。但在另一个报道中，其疗效在大约2年后开始下降，特别是老年患者［26］。本方法主要缺点是修复组织的生物力学较差，损伤部分填充，病损区域骨骼生长异常。

3.3 钻孔术 钻孔术也是一期关节镜手术［19］，在软骨下骨钻孔以建立血流通道［19，27］。由Pridie在1959年创立，在软骨下骨打数个孔，促进透明软骨的形成，覆盖暴露的骨面［28］。报道有85%膝关节受伤的患者有良好的长期预后，尤其是胫骨高位截骨术的患者［19］。但有研究称新形成透明软骨的典型形态会在一年内消失［35］。此外，钻孔过程产热会导致软骨下骨损伤，也会形成软骨下血肿［19］。

3.4 海绵化 海绵化由Ficat在1979年介绍，被用作清创术和钻孔术的修改［29⁃30］。它涉及整个受伤软骨的去除和松质骨的暴露。软骨下板的去除相对钻孔有一定优势，消除疼痛根源，在没有对面软骨面的重力压迫下可以更好地愈合［31］。该术帮助70%～80%病人改善了关节功能，缓解疼痛。虽然没有报道过治疗期间的严重不良反应，还未被普遍应用［32］。但使用电动设备可能导致有用的细胞热坏死。这个术式仍被用来对髌骨全膝关节置换术进行重建骨面［33］。

4 自体软骨再生

自体软骨再生是一项基于细胞修复的治疗，它能够使自体或其他软骨细胞在体外培养后依据组织工程学原理形成软骨样组织。目前，大部分研究致力于从细胞、生物材料支架和培养条件3个方面改进组织工程学技术。

4.1 成软骨细胞 软骨是相对少细胞组织，在每立方厘米内大约有100×106个细胞，贯穿整个成年软骨。这些细胞排列成独特的栅网状结构在骨小室内围绕成圆形、圆柱形细胞聚合体。缺乏这一特点可能预示着退行性改变或低分化［34⁃35］。软骨细胞的存在产生并组成了包含Ⅱ型胶原和葡糖氨基聚糖类的细胞外基质成分。

软骨生成细胞可供用作组织工程细胞，其来源广泛。骨髓来源的间充质干细胞含量丰富，并且可以在添加有转化生长因子β（TGF⁃β）的培养基中形成软骨样细胞［36］。当自体移植技术应用于老年人时，细胞衰老便成为一个问题。年老的软骨细胞形成软骨的能力较新细胞差。对于老年人的软骨修复来讲，使用具有较大潜力的细胞类型比如骨髓间充质干细胞可能更让人看到希望［37］。

4.2 生物材料支架 生物材料支架为软骨细胞提供了暂时的栖息地，它们可以生长、倍增并且产生细胞外基质组成软骨。尽管细胞产物可以代替降解的生物材料，但是整个过程是耗时的。生物材料发挥着转移细胞的作用，所以在受体区域生物材料与原始组织的相容性要好［38］。许多自然物质适合作为细胞呈递支架或者软骨工程技术，包括纤维蛋白、琼脂糖、藻酸盐、胶原、聚氨基葡糖和透明质酸。因此，它们可以用来填充任何形状、大小的软骨缺损。

纤维蛋白是血栓的主要成分，可以用来粘附组织工程软骨到受体部位，作为独立支撑的支架或者作为生长因子［39］。关节组织的一些原始成分被认为有着最好的组织相容性，并且引起的免疫应答也是最小的。在不同的动物体内外实验中，胶原海绵被用来承载软骨细胞或骨髓间充质干细胞产生软骨［40⁃41］。它同时与其他材料和技术如基因治疗来促进软骨的再生［42］。然而，胶原仅限于活体动物中才可得到，因此花费高昂，同时具有传播疾病的风险，特别是牛源性胶原。透明质酸是自身成分，被用作软骨工程技术［43］。尽管聚氨基葡糖并不是人类自身物质，但是它们所引起的免疫反应非常小，或者仅仅是理论值的数量级别，它被制成热敏产物可以作为液体注射进人体内，在人体温度下变成胶冻状［44］。合成多聚支架也具有成为组织工程材料的潜力，其优势为来源可靠和操作可重复。这些聚合物的产物具有比自然态物质更好的机械强度，可以很容易地固定到修补区域，同时对于关节活动的摩擦更具有抵抗力。软骨镶嵌术成功的临床应用为组织工程双向性的骨软骨细胞修复软骨带来了新的理念。骨软骨修复在软骨修复方面具有一定优势，可防止软骨在关节活动时从关节下骨上滑脱。

4.3 培养条件 软骨细胞或者其他诱导的软骨生成样细胞应该能够产生包含再生软骨的细胞外基质。化学、物理和生物因子等方法可能都会用来在细胞培养中促进细胞的生长。生物反应因子被设计用来调整环境因子到软骨细胞最合适的生长状态［45］。我们关注的是表面活动引起的摩擦、压力、氧张力、流体静力和动力机械性刺激等。

骨髓间充质干细胞被认为是替代不足的自体软骨细胞，因此，需要更多因子来高效诱导细胞进行软骨形成。如TGF⁃β的各种剪接体、骨变形蛋白、激活素、骨生成蛋白⁃1、成纤维细胞生长因子⁃2、胰岛素样生长因子⁃1、泌乳素、白介素⁃1β和生长激素等［46⁃49］。

5 结论

尽管保守治疗和手术治疗均可以用于治疗关节软骨损伤，并且在短期、长期随访中表现出一定的临床效果。但是没有一项技术能够完全恢复受损伤的软骨到其原先的功能状态。许多手术方法需要在以往的经验基础上进一步修改。理想状态下成功的软骨构建需要满足以下几点：（1）促进软骨特异性细胞外机制成分的合成；（2）能够与周围组织形成完整的一体；（3）相比自体软骨具有机械特性；（4）应该兼容微创的手术方法完成。生物技术被引入这个领域为软骨再生修复带来了巨大的发展空间和潜力。当前的研究支持关节软骨可以被自体组织工程软骨所修复，并且许多研究也是致力于改善软骨的再生。我们还需要查阅大量文献来建立临床可行的基于自体软骨细胞移植的软骨修复模型。这种模型应该安全、高效并且简便可行。但运用到临床还有很多问题有得解决，还需要进行更多的探索。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.11.020

2014⁃05⁃06）

210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院骨科

王青，Email：dr.wangqing＠163.com