高危型HPV检测对宫颈病变漏诊的预测价值

马静 黄丽珍 袁世发 李金亭

阴道镜通过放大直接观察宫颈表面上皮及血管的形态结构以评估病变，成为宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宫颈癌筛查的重要手段。近年来，有一些文献报道阴道镜下宫颈活检诊断CIN的准确性并不理想，存在漏诊［1，2］。本文对在河北医科大学第四医院进行高危型HPV检测、阴道镜下活检及LEEP手术的476例患者进行了回顾性分析，探讨HPV检测针对阴道镜活检漏诊CIN方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年8月至2013年12月在河北医科大学第四医院进行LEEP治疗的476例患者，年龄24～72岁，平均年龄(42.24±8.15)岁。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV检测:采用美国Digene公司的第二代杂交捕获技术(hybrid capture-Ⅱ，HC2)，可检测13 种高危型 HPV 亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。样本相对发光单位(RLU)/标准阳性对照(CO)，≥1为阳性，比值越高提示标本中HPV负荷量越高。

1.2.2 阴道镜检查及宫颈活检:应用美国 Welch Allyn公司产品进行电子阴道镜检查，并在阴道镜指导下对病变部位或可疑部位行活检，若阴道镜下未发现明显异常图像或图像不满意，则在宫颈3、6、9、12点4处取活检或宫颈管搔刮。

1.2.3 宫颈环形电切(LEEP):患者月经干净后2～7 d，术前24 h禁止性生活、阴道用药。采用美国Ellmar公司高频电刀进行手术。患者取膀胱截石位，常规消毒铺单，擦拭阴道分泌物，暴露宫颈，用碘液标记移行区。将LEEP功率调至50 W，根据病变性质及范围选用环形、锥形或方形等不同型号的电刀，在宫颈病变外缘5 mm，环形切割病变，深度7～25 mm。术后给予消炎、止血治疗，分别于术后2周、4周复查伤口。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)计算临界值、敏感度、特异度和ROC曲线下面积。

2 结果

2.1 LEEP术后组织病理与阴道镜下活检病理的比较 LEEP术后病理炎症168例、CINⅠ131例、CINⅡ78例、CINⅢ91例、癌8例;阴道镜下活检炎症91例、CINⅠ193例、CINⅡ133例、CINⅢ59例。阴道镜下活检与LEEP术后病理结果比较诊断不足者113例，占23.74%;其中CIN2及以上病变即高级别宫颈病变93例，占19.54%。见表1。

表1 LEEP术后组织病理与阴道镜下活检病理分布 例

2.2 高危型HPV-DNA与诊断不足的关系 高危型HPV阳性患者320例，高级别病变漏诊88例，占27.50%;HPV阴性156例，高级别病变漏诊5例，占3.21%，与阳性组比较差异有统计学意义(χ2=39.376，P=0.000)。

2.3 ROC曲线评价HPV对阴道镜下活检中高级别宫颈病变漏诊的预测价值 ROC曲线分析显示，HPV对阴道镜下活检中高级别病变漏诊有一定的预测价值，ROC 曲线下面积 0.741(95%CI:0.691 ～0.791)，并且判定HPV载量＞100.03 pg/ml对预测漏诊的灵敏度74.2%，特异度66.9%。见图1。

图1 HPV对阴道镜下活检漏诊的ROC曲线

3 讨论

近年来，宫颈癌的发病率呈上升趋势，对癌前病变的早期诊断和治疗是预防宫颈癌的关键环节。阴道镜活检作为宫颈病变三阶梯筛查的手段之一，具有取材方便，损伤小，较细胞学检查准确性更高等优点，能够确诊大部分CIN及宫颈癌，但其仍存在漏诊、误诊或过低诊断。本研究结果显示以LEEP术后病理诊断为准，阴道镜下宫颈活检诊断不足113例，占23.74%，其中高级别病变93例，占19.54%。提示阴道镜下活检仍存在漏诊，分析原因可能有(1)宫颈病变具有多灶性及不同步性的特点［2，3］，降低了活检的准确性;(2)取材组织小，深度不够，部位不准确，未达到病变的中心部位;(3)阴道镜下活检带有主观性，与医师经验与判断有关。因此需要一种检测手段弥补阴道镜的不足，尤其是对宫颈高级别病变的诊断不足。

国内外研究发现宫颈病变程度与HPV载量存在相关性［4－6］，故本研究回顾了所有研究的高危型HPV检测结果，发现HPV阳性患者320例，高级别病变漏诊88例，占27.5%;阴性156例，诊断不足者中高级别病变5例，占3.21%，两者比较有统计学差异。因此，HPV检测可以降低阴道镜下活检中高级别病变的漏诊率，对于宫颈液基细胞学检查异常患者在行阴道镜检查前应积极进行HPV检测，避免漏诊。本研究对HPV数值及高级别病变漏诊情况进一步做了ROC曲线分析，结果显示ROC曲线下面积0.741，故HPV检测作为提示阴道镜下活检漏诊的手段，具有一定的预测价值;虽然曲线下面积未达到0.9以上即未达到较高的诊断效率，但这可能与阴道镜下活检中高级别病变漏诊率较低有关。根据 ROC曲线分析 HPV在100.03 pg/ml时为最佳诊断点，提示对于病毒载量＞100.03 pg/ml的患者要考虑到存在诊断不足的可能，可行Leep治疗、冷刀锥切或严密随访，避免漏诊。

总之，阴道镜下活检作为宫颈病变的诊断手段仍存在不足，尤其对宫颈高级别病变可出现漏诊，结合高危型HPV检测可降低漏诊率;并且病毒载量 ＞100.03 pg/ml的阳性患者其诊断不足的可能性越大，需积极治疗或严密随访。

1 Louwers JA，Zaal A，Kocken M，et al.Dynamic spectral imaging colposcopy:higher sensitivity for detection of premalignant cervical lesions.BJOG，2011，118:309-318.

2 陈青华，王海平.术前阴道镜与宫颈环电切术后病理检查宫颈上皮内瘤变232例临床分析.中国妇幼保健，2011:3349-3350.

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4 Origoni M，Carminati G，Sideri M，et al.“Low-grade positivity ”of HPV viral load after atypical squamous cells of undetermined significance(ASCUS)cytology identifies women at low-risk for cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and 3.Eur J Gynaecol Oncol，2012，33:261-264.

5 Origoni M，Carminati G，Rolla S，et al.Human papillomavirus viral load expressed as relative light units(RLU)correlates with the presence and grade of preneoplastic lesions of the uterine cervix in atypical squamous cells of undetermined significance(ASCUS)cytology.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31:2401-2406.

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