丝裂霉素C在青光眼治疗中的应用

陈 红，田爱军

(邢台市眼科医院，河北 邢台 054000)

丝裂霉素C在青光眼治疗中的应用

陈 红，田爱军

(邢台市眼科医院，河北 邢台 054000)

丝裂霉素C广泛应用在小梁切除术、前房引流管植入术等最为常见的外滤过手术中，通过其抗瘢痕增值的作用大大提高了手术成功率。但随着丝裂霉素C应用的普及，与之相关的各种并发症报道越来越多，广大学者对其使用方法、浓度、时间等做了大量探索，本文就其在青光眼治疗中的作用机理、毒副作用及应用进展做一综述。

丝裂霉素C；小梁切除术；薄壁型滤过泡

小梁切除术是目前应用最为广泛的抗青光眼手术方式，它拥有操作简单、费用低廉、降压幅度大等优点，但手术的失败率较高。1983-1984年Heuer等将丝裂霉素C(Mitomyein C，MMC)应用于青光眼滤过性手术中，明显抑制了滤过泡区域的瘢痕增殖，使得手术成功率明显提高。后有多种抗代谢药物应用于青光眼滤过性手术中，较为常见的有：MMC、5-Fu、高三尖杉酯碱、阿霉素、红比霉素等，但经过大量的基础研究及临床应用观察，MMC的抗瘢痕作用及安全性为广大眼科医生认可并广泛应用。有统计显示，小梁切除术中联合使用MMC已使手术成功率从70%～90%[2]明显提升至80%～100%[1]。于是，抗代谢药物得到了广大眼科医生的认可，并在临床上大量使用，但通过术后较长时间的随访，越来越多的并发症及毒副作用：如角膜上皮缺损、结膜切口及滤过泡渗漏、长期低眼压及其所造成的黄斑水肿、晚期眼内炎、白内障浑浊加速等相继出现，引起人们的重视。临床眼科医生开始对MMC的使用方式、浓度、部位做出大量探索研究，以期能在提高手术成功率的同时，尽量减少其并发症。现将MMC的药理作用、在青光眼治疗中的应用进展综述如下：

1 MMC的作用机理

MMC是头状链霉菌产生的乙撑亚胺类抗生素混合物中的一种成分，具有烷化作用，与DNA分子的双螺旋形成交联，破坏DNA的结构和功能，抑制增殖期细胞的DNA复制，还能抑制RNA依赖性DNA合成，从而有效地抑制成纤维细胞的增生，阻止成纤维细胞产生胶原物质，减少滤过口的瘢痕形成[2]。MMC以往大量应用于全身抗肿瘤治疗中。由于MMC具有抑制伤口组织愈合反应，从而抑制术后瘢痕的形成的作用，逐渐成为眼科疾病治疗的辅助用药，在多种眼科手术尤其是青光眼滤过性手术中得到应用，并经过大量的临床验证，具有安全性及有效性。它可促使Tenon's囊成纤维细胞凋亡，对于滤过性手术后手术区域的成纤维母细胞的抑制作用是其应用于青光眼治疗中的主要作用。但由于它的非特异性，其可对角膜、结膜、巩膜、睫状体、晶状体、小梁网等部位产生不同程度的影响。

2 MMC在青光眼治疗中的使用方法

2.1 术中一次性使用 将注射用丝裂霉素C用生理盐水稀释，将小片棉片或者海绵浸泡稀释液后，置于结膜瓣下，或者结膜瓣及巩膜瓣之下数分钟，然后去除，用大量生理盐水冲洗术区及周围组织。使用浓度、放置位置、放置时间尚无明显定论。临床上常用的浓度为：0.2 mg/ml、0.25 mg/ml、0.3 mg/ml、0.33 mg/ml、0.4 mg/ml。王岚等[3]的研究表明：MMC浓度的变化可影响眼压下降的幅度，二者呈正相关，MMC浓度越高，眼压下降幅度越大。对于放置时间，临床上较为肯定的是0.5～5 min，根据结膜充血状态、眼压高低、患者年龄大小、既往是否有眼部手术史等情况不同，选择的放置时间亦不相同，一般多为1～3 min。Kim等[4]认为术中应用相同浓度的MMC，放置不同的时间(0.5～1 min，3～5 min)，术后测量眼压均较术前显著下降,差异无统计学意义；但是从视力丧失程度和各种并发症的发生率来说，放置时间较长的组明显高于时间短的组。放置位置分为结膜瓣下与结膜瓣及巩膜瓣下两种，普遍认为两者降低眼压的效果相似，并差异无统计学意义[7]，但有人认为放置于结膜瓣及巩膜瓣下组较结膜瓣下组更易发生并发症。他们推测是因为MMC在放置过程中可透过巩膜床进入巩膜下，并对睫状体产生了毒性作用，使得房水分泌减少。

2.2 MMC结膜下注射联合针刺剥离滤过泡治疗瘢痕性滤过泡 滤过性手术后由于滤过通道瘢痕增殖导致眼压再次升高，导致手术失败，而且随着时间的推移，失败率逐渐增高。丝裂霉素C结膜下注射联合针刺剥离滤过泡可以挽救部分失败的瘢痕性滤过泡，成功率各家报道不一，但得到了大多数青光眼医师的认可，并广泛使用，未出现明显毒副作用及并发症。1941年Ferrer最早描述针刺分离滤过泡的方法来挽救即将失败的滤过泡。它主要针对于包裹型滤过泡、眼压控制欠佳的伴有微囊的隆起的滤过泡、扁平局限的滤过泡、小的薄壁滤过泡。联合结膜下注射抗代谢药物后，此方法在临床上得以广泛应用。常用的抗代谢药物有5-Fu及MMC。据报道，使用MMC较使用5-Fu更为有效。MMC的常用剂量为0.01～0.06 mg结膜下注射，1～2次。可在术后几周至数年进行。针刺分离后在滤过泡旁结膜下注射不同浓度的MMC，但有的医师更喜欢在针刺分离前与利多卡因一起注射，考虑这样药物弥散后操作可增加MMC的作用面积[5]。成功率的报道各不相同，翟洪等[6]报道针刺分离后随访3～6个月，成功率为80.95%，条件成功率为90.48%。唐广贤等[5]随访3个月时成功率为84%。但两组研究均显示，随着时间的推移，成功率呈下降趋势。此治疗常见的并发症有：结膜下出血、角膜上皮缺损、滤过泡漏、低眼压、浅前房等，短期内均能治愈。未见严重的与MMC应用相关的报道。

2.3 单纯结膜下注射治疗形态不良的滤过泡 对于单纯结膜下注射MMC的安全性及有效性许多学者做了多项研究。翟洪等[6]在家兔滤过性手术后结膜下注射浓度为0.2 mg MMC 1次，配合MMC眼液点眼，可显著提高手术成功率，没有发生明显的毒副作用。青岛大学周震[7]研究在兔眼的结膜下注射MMC，探讨其抗瘢痕作用的安全性及有效性。结果表明结膜下注射MMC对结膜细胞有损伤作用，但与术中常规一次性应用MMC相比，对结膜的损伤程度差异无统计学意义，且同样能有效抑制手术后的瘢痕化。他在兔眼结膜下注射浓度为0.4 mg/ml的MMC约0.3 ml。胡勇平等[8]在兔眼结膜下注射不同浓度(0.004～0.080 mg)的MMC稀释液，取不同时期的局部标本作普通病检及电镜检查。结果显示均未累及深层巩膜及眼内组织。电镜下检查睫状体均未见明显病理改变。因此，他们认为兔眼结膜下注射小剂量的MMC对其眼内组织无毒性作用。景晓彬等[9]曾做研究表明：针对滤过性手术后l～8周内滤过功能不良的滤过泡行MMC结膜下注射，随访观察3～6个月，发现滤过泡形态明显改善，眼压也较注射前降低。

3 MMC的毒副作用

作为一种非细胞周期性的细胞毒性药物，MMC可对角膜、结膜、巩膜、睫状体、晶状体、泪膜等部位产生不同程度的影响。尽管MMC大大提高了青光眼滤过性手术的成功率，且在过去的几十年内大量应用于临床治疗中，但我们仍不能忽视它所带来的一系列并发症。因为MMC对于成纤维细胞和血管内皮细胞具有较长期的细胞毒性，而血管内皮细胞的损害易引起结膜、巩膜组织的缺血、坏死，从而导致滤过泡薄壁、苍白、无血管、低眼压、渗漏，甚至滤过泡炎及眼内炎等一系列并发症。相关报道越来越多，也引起了广大眼科医生的重视，使得MMC的运用变得谨慎，各种并发症也随之下降；但是近年来又有升高的趋势。MMC浓度也由高浓度(0.33～0.4 mg/ml)逐渐下降(0.2～0.25 mg/ml)，到2002年以后又逐渐增加(0.33 mg/ml)。

3.1 角膜上皮缺损及内皮细胞丢失 研究显示在小梁切除术中使用MMC后，几分钟内就能在房水中检测到[10]。由于MMC抑制增殖的作用是非特异性的，对于增殖各期及静止期的细胞均有抑制作用，所以其对角膜内皮细胞存在可能的毒性作用。高富军[11]研究发现，小梁切除术中应用MMC后3个月时，角膜内皮细胞的密度会下降约9.5%，而术后12个月时会降至10%，术后3个月和12个月时角膜内皮细胞密度变化差异无统计学意义，接近于生理性的内皮细胞丢失量(0.6%/年)。

3.2 结膜及巩膜的局部坏死 MMC在体外情况下对3T3标记的成纤维细胞和毛细血管内皮细胞具有相同的毒性，表明MMC除了对成纤维细胞具有抗增殖效应外，对结膜的血供也可能有影响。手术后滤过区域结膜处于低氧环境，使得MMC更容易损害周围组织。这与我们在临床工作中所观察到的现象相符。崔彦等[12]于2001年曾报道一例因在小梁切除术中应用MMC导致1个月后巩膜组织发生了缺血坏死。眼表结膜发生明显改变，尤其术中或术后使用了抗代谢药物的患者更为突出。1994年有学者通过对小梁切除术中使用MMC的患者进行长期观察后发现，术后滤过泡壁的组织病理学发生了改变，尤其是滤过泡壁细胞和局部血管内皮细胞死亡，电镜显示滤过泡壁结膜上皮细胞排列紊乱，从而推测这种发生改变的滤过泡存在缺血甚至渗出的现象。

3.3 滤过泡相关并发症 近年来，随着MMC在青光眼滤过手术中的应用越来越广泛，以渗漏为主的滤过泡相关并发症的发生率明显上升，包括术后早期出现的低眼压、浅前房、视力下降、黄斑囊样水肿[13]，术后晚期出现的滤过泡薄壁渗漏、眼干涩不适、滤过泡感染、眼内炎等[14]。在滤过性手术中使用MMC以后，滤过泡处结膜的上皮基底膜出现破裂，结膜和结膜下细胞成分减少，而且，MMC易使巩膜床和巩膜瓣发生软化和融解，伴随着时间推移，球结膜可出现囊样薄化，致使滤过泡的薄壁情况逐渐加重，甚至出现渗漏，造成眼内外相通,进而发生眼内炎[15]。随着MMC在临床上应用越来越广泛，与滤过泡相关的眼内炎亦呈上升趋势。Debry等[16]回顾性分析了小梁切除术中一次性使用MMC的患者在术后随访过程滤过泡相关并发症的发生率，结果显示出现包括滤过泡漏、滤过泡炎及眼内炎等严重并发症的患者每年增长约4%，累计至5年末，约有23%的患者发生滤过泡相关并发症。

3.4白内障形成加速 青光眼滤过性手术后白内障发生率增高，随着术中MMC的广泛使用，术后出现滤过泡渗漏和形成薄壁滤过泡的患者越来越多。这些患者术后需要长期滴用抗生素眼液及糖皮质激素类眼液，可以经过菲薄的滤过泡囊壁或者渗漏道直接进入眼内，进而影响晶状体的代谢，使得晶状体浑浊加速更为明显[17]。

3.5 MMC对眼表结构和功能的影响 滤过性手术后眼表结膜发生明显改变[18]，尤其是术中使用了MMC的患者更为突出[19]。理想的滤过泡形态呈扁平弥散状，壁薄无渗漏。但实际工作中，常难以获得理想的功能性滤过泡，而多出现局限隆起的包裹型滤过泡、薄壁型滤过泡、过大的悬垂型滤过泡及失败的扁平滤过泡等。术中应用MMC后出现薄壁型滤过泡的几率较前增加。由于手术破坏了眼球壁生理结构的完整性，且滤过泡隆起于眼表，因此眼局部组织的结构和功能受到一定的影响[20]。

综上所述，MMC作为临床上最为常用的青光眼滤过性手术辅助用药，大大提高了手术成功率，使无数青光眼患者病情得到控制。但它所带来的毒副作用随着其广泛应用逐渐显现，给很多患者造成了眼部不适甚至视力损害。如何正确使用MMC，探索更有效的用药途径，更准确有效的用药方法，仍是当代青光眼治疗的一项非常重要的课题。

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R755

A

1003—6350（2014）02—0236—03

2013-08-04）

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0088

邢台市科学技术研究与发展计划项目（编号：2012ZC195）

陈 红。E-mail：175017328@qq.com