进展期胃癌分子靶向治疗的研究进展

张玮芳，彭大为

(中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院肿瘤化疗科，海南 海口 570208)

进展期胃癌分子靶向治疗的研究进展

张玮芳，彭大为

(中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院肿瘤化疗科，海南 海口 570208)

胃癌是目前全球癌症死亡的第二大原因，早期诊断困难，传统的手术和放化疗治疗进展期胃癌的有效率低。随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，分子靶向治疗成为肿瘤治疗的发展趋势。这些靶向治疗策略主要包括：HER2单克隆抗体、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、基质金属蛋白酶(MMPS)抑制剂/c-Met抑制剂/IGF-1R抑制剂/HSP90抑制剂等。本文就进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展做一综述。

胃癌；分子靶向治疗

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界范围内排名第四，死亡率高居第二位[1]。近年来分子靶向治疗成为继手术、化疗、放疗后的一种新的治疗手段，具有高效、低毒等特点，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。现结合国内外的最新研究结果，就进展期胃癌分子靶向治疗的最新进展简要综述。

1 表皮生长因子受体(Eidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂

EGFR(HER1)是广泛分布于人体组织细胞膜上的一种多功能糖蛋白。目前研究发现EGFR在胃癌中高表达，阳性表达率40%～60%[2]。多因素分析表明，EGFR是独立的不良预后因素[3]。EGFR激活后，启动下游信号，最终导致DNA合成和细胞增殖。因此，抑制EGFR可防止肿瘤的发生[4]。

1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，可透过血脑屏障。一项多中心的Ⅱ期临床研究表明[5]，拉帕替尼单药治疗进展期或转移性胃腺癌，临床反应率为11%，但此临床试验入组患者时未评价EGFR或HER2状态，并不能真实反映拉帕替尼对HER2阳性患者的疗效。2013年ASCO会议上报告了一项拉帕替尼(L)联合卡培他滨加奥沙利铂(CapeOx)治疗HER2阳性晚期胃癌的大型双盲随机对照Ⅲ临床试验(TRIO-13/LOGiC研究)[6]，主要终点是总生存(OS)，次要终点是无进展生存(PFS)和总缓解率(ORR)。结果显示：CapeOx+L相对于CapeOx+安慰剂的OS风险比(HR)为0.91(95%置信区间0.73，1.12，P=0.35)；中位值分别为12.2个月和10.5个月。PFS的HR为0.86(95%置信区间0.71～1.04，P= 0.10)，中位值分别为6.0个月和5.4个月，ORR分别为53%和40%。

1.2 抗HER2单抗 代表药物为曲妥珠单抗(赫赛汀)，是一种针对HER2人源化单克隆抗体。胃癌患者中HER2过表达[免疫组化方法(IHC)++/FISH+或IHC+++)]最早于1991年由Yonemura等[7]报道，此后越来越多的文献表明胃癌患者存在HER2基因扩增或过表达比例为20%左右，是胃癌的独立预后因素，过表达或扩增提示预后不良[8]。一项小型Ⅱ期临床研究[9]表明HER2/ErbB2阳性的进展期胃癌患者应用曲妥珠单抗OS为35%(CR/PR)，SD为17%，DCR达52%。2009年ASCO会议上TOGA研究[10]是第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型Ⅲ期临床试验，在胃癌分子靶向治疗中具有里程碑意义，其研究结果显示曲妥珠单抗联合化疗较单独化疗组改善生存时间。曲妥珠单抗对于HER2阳性晚期胃癌标准治疗成为标准治疗方案。TOGA试验中曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂，2013年ASCO会议上报告了S-1和顺铂联合曲妥珠单抗，同样获得了良好的疗效和安全性。

1.3 抗EGFR单抗 西妥昔单抗(Rbitux，C225，Cetuxim)是嵌合型单克隆抗体，对EGFR具有高度的亲和力和特异性。多项Ⅱ期临床试验研究西妥昔单抗联合各种化疗包括伊立替康、多西紫杉醇、顺铂、FOLFOX方案和FOLIFIRI方案在晚期胃癌患者中的疗效，RR的变化从41%至69%，疾病进展时间(TTP)从5～8.5个月，OS从9～16.6个月[11]。2009年ASCO年会上报告了西妥昔单抗联合卡培他滨+顺铂一线治疗晚期胃癌的研究[12]，试验结果显示有效率为53.2%，疾病控制率(DCR)为85.1%，mTTP为5.23个月。在一项多中心、开放、随机对照试验(EXPAND试验)[13]中，以氟尿嘧啶联合顺铂为基础化疗方案加西妥昔单抗一线治疗晚期胃癌患者，结果显示，西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，主要终点指标-无进展生存期(PFS)呈非显著性下降，分别为4.4个月和5.6个月，风险比(HR)为1.09(P=0.315 8)。患者在总生存期(OS)或客观应答率方面也未见受益：OS分别为9.4个月和10.7个月，最佳客观应答率分别为30%和29%。患者分层分析结果仍然如此。西妥昔单抗单药治疗晚期胃癌的并不明显获益。但值得注意的是西妥昔单抗组血液系统不良事件率略低。帕尼单抗(Panitumumab)是一种全人源化的抗EGFR单克隆抗体。与EGFR具有高度亲和性，可同时阻断EGF和TGF-α与之结合，且半衰期更长。在一项多中心、开放标签、双盲随机对照Ⅲ试验(REAL-3试验)[14]中，共纳入了553名未经治疗的晚期食管-胃癌的患者，随机分入标准剂量的表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(ECO)组或者降低剂量的ECO联合帕尼单抗组，结果帕尼单抗组与标准剂量ECO比，反而降低了总生存时间，其结果令人跌破眼镜。

2 抗血管生成因子

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在胃癌组织中常高表达，与胃癌的侵袭性、临床分期和预后有关。

2.1 抗VEGF单克隆抗体 贝伐单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，其与VEGF结合，阻断VEGF与血管内皮细胞受体结合，抑制其TKIs信号通路激活，从而可抑制内皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤的生长和转移。AVAGAST试验[15]是第一个前瞻性、随机分配、双盲、安慰剂对照的旨在研究卡培他滨顺铂联合贝伐单抗在一线治疗进展期GC的临床效果和安全性的Ⅲ期国际临床试验。入组了774例初治的局部晚期或转移性胃癌或食管胃交界处腺癌患者，随机分成XP(顺铂＋卡培他滨)联合贝伐单抗组和XP联合安慰剂组。顺铂连用6个周期，贝伐单抗和安慰剂在化疗后继续使用直至疾病进展，主要终点是OS。两组患者的无进展生存期(PFS)分别为6.7个月和5.3个月，RR分别为46%和37%，OS分别为12.1个月和10.1个月，但差异没有统计学意义。亚组分析预后差的地区(如美国)从贝伐单抗组得到生存获益最大，亚洲患者几乎未观察到生存获益。Shah等[16]研究表明，贝伐珠单抗联合化疗对GC有一定的疗效，患者的mPFS为12个月，mOS为16.2个月。另一项临床研究[17]显示，增加贝伐珠单抗后，晚期胃癌患者的mPFS和OR有显著改善。

Ramucirumab(IMC-1121B)是一种全人源化的抗VEGF单克隆抗体。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(Regard研究)中[18]，入组了355例经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌患者，随机分为Ramucirumab联合最佳支持治疗组和安慰剂联合最佳支持治疗组。研究显示，虽存在高血压、腹泻、头痛等不良反应，但Ramucirumab提高了患者OS(12个月OS：18%vs11%)，同时延长了PFS(12周PFS：40%vs16%)。另一项多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期研究(Rainbow研究)还在进行中。

2.2 抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂 舒尼替尼(sunitinib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床研究[19]显示，舒尼替尼联合多西他赛治疗转移性胃癌患者可提高ORR(41.1%vs 14.3%)。2009年ASCO会议报道了AIO进行的舒尼替尼单药治疗多次化疗失败的转移性胃/食管癌多中心临床研究[20]，结果显示其耐受性良好。舒尼替尼作为二线治疗晚期胃癌已被应用于Ⅱ期临床试验[21]，结果显示舒尼替尼明显增加了阿霉素、依托泊甙、5-氟尿嘧啶、顺铂在多药耐药胃癌细胞(SGC7901/VCR)的疗效。此外，研究还表明，也可能有助于逆转多药耐药性(MDR)。索拉非尼(Sorafenib)是另外一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制VEGFR-1和VEGFR-2的双重活性。在胃癌的临床研究中索拉非尼单药较化疗没有显示明显的优势，但其与化疗联合应用的结果仍值得期待。一项索拉菲尼联合多西他赛、顺铂治疗转移性或晚期胃癌Ⅱ期临床试验研究[22]，入组的44例患者中，18例部分缓解，mOS和PFS分别为13.6个月和5.8个月，RR为41%，得到了令人鼓舞的结果。目前仍需进行Ⅲ期临床研究来进一步验证试验结果。

mTOR是一个高度保守的丝氨酸/氨酸激酶，是P13K/kt通路的下游分子，此信号通路于胃癌中高度激活，调控细胞增殖、凋亡等生物过程。Yu等[23]研究表明，GC患者常伴有mTOR活性增高，患者体内磷酸化的mTOR(p-mTOR)过表达是判断GC预后的指标，P13K/kt/mTOR通路可作为治疗胃癌的潜在靶点。

RAD001(依维莫司)是口服的mTOR抑制剂。在一项多中心Ⅱ期临床试验[24]报道了54例既往接受过1～2个化疗方案失败的转移性胃癌患者，给予RAD001单药治疗，在可评价的53例患者中，DCR为55%，mPFS和OS时间分别为2.7个月和10.1个月。初步显示依维莫司一般耐受性良好。目前正在进行Ⅲ期临床试验。

4 其他机制的靶向药物

其他有潜力成为胃癌靶向治疗的药物包括：胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、细胞凋亡促进剂、C-Met抑制剂、热休克蛋白90(HSP90)抑制剂、泛素-蛋白酶体通路抑制剂、COX抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。

5 展望

目前胃癌研究已进入了分子靶向治疗时代，越来越多新的靶向药物研发成功并取得令人瞩目的疗效，且安全性较好。在胃癌靶向治疗的Ⅲ期临床研究中，仅仅ToGA研究取得了总生存较化疗联合安慰剂组延长了2.7个月。进一步深入探索预测靶向治疗的分子标志物，实现指导临床应用，任重而道远。随着更多靶向药物的研发以及大样本随机Ⅲ期临床研究的开展，我们可获得更充分的循证医学证据，必然能在胃癌领域获得更多突破性的进展。我们完全有理由相信，分子靶向治疗在进展期胃癌治疗中将会有更广阔的前景。

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Research progress of molecular targeted therapy for advanced gastric cancer.

ZHANG Wei-fang,PENG Da-wei.

Department of Oncology,Haikou Municipal Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University, Haikou 570208,Hainan,CHINA

Gastric cancer(GC)is currently the second leading cause of cancer death worldwide,and early diagnosis is difficult and the efficacy of surgery,radiotherapy and chemotherapy for advanced GC is poor.With the deepening of study on pathogenesis of tumor,molecular targeted therapy has become a trend for cancer therapy.These therapeutic strategies include targeting HER2 monoclonal antibody,EGFR signal transduction pathway,anti-angiogenesis, PI3k/Akt/mTOR pathway inhibitors,multityrosine kinase inhibitors,cyclin dependent kinase(CDK)inhibitors,matrix metalloproteinase inhibitors,c-Met inhibitors,IGF-1R inhibitors and HSP90 inhibitors.This article focuses on summarize the most recent the development of targeted therapy for advanced gastric cancer.

Stomach neoplasms;Molecular targeted therapy

R735.2

A

1003—6350（2014）09—1321—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.09.0509

2013-11-04)

张玮芳。E-mail：384953506@qq.com