高血压遗传病因机制研究进展

沈玉娥，周辰光

·综述与讲座·

高血压遗传病因机制研究进展

沈玉娥，周辰光

高血压;遗传病因

高血压以血压慢性升高为特点，并在全球范围内影响到20%～30%的人口，是致全球心血管疾病发病率和死亡率显著增加的因素之一［1］。Lawes等［2］最近研究发现，全球范围内13.5%过早死亡，54%中风和47%缺血性心脏疾病是由高血压所引起;高血压所造成的经济损失成为80%的低收入和中等收入国家的沉重负担，并且一半以上高血压发生于45～69岁人群中。不良生活方式，如膳食中摄盐过多、饮酒过量、体质量指数升高和运动缺乏等，均能显著地升高血压［3］。高血压家族聚集性现象表明，遗传作用与血压升高具有较强且大量的相关性，高血压家族遗传学特征及双生子的研究提供了最有说服力的证据。高血压家族聚集性研究表明［4］，在一般人群中父母与子女之间以及兄弟姐妹之间的高血压患病一致率高达20%～66%;多个双生子研究结果均估计血压遗传度超过50%，该现象表明超过一半的血压变化可归结为累积的遗传效应［5］。据此假设，血压是在大量的基因控制之下，而每个基因对血压只具有相对较弱的影响。因此，用传统的方法，包括候选基因筛选和基因连锁研究，很难发现那些对血压有影响的基因变异。近年来，基因分型技术的快速发展，使大规模的全基因组关联研究成为可能。

1 全基因组关联研究

全基因组关联研究(genome wide association studies，GWAS)就高血压和血压特征所进行的单核苷酸多态性(sin-gle nucleotide polymorphisms，SNP)检测开创了一种全新的高血压遗传病因的研究方式。近年来大型GWAS研究机构进行了大量与血压及高血压相关的单核苷酸多态性检测和分析并取得了突破性进展。

1.1 Global-Bpgen组织 Global-Bpgen组织对34 433名欧裔受试者的250万个SNPs进行了检测及基因分型，从而确定了达全基因组差异水平(P＜5×10－8)的8个基因位点，分别位于 CYP17A1、CYP1A2、FGF5、SH2B3、MTHFR、c10orf107、ZNF652和PLCD3附近，与高血压的相关性也经定性分析所证实［6］。

1.2 CHARGE组织 CHARGE对29 136名欧裔受试者的250万个SNPs基因分型并且与Global BPgen(n=34 433)进行联合 meta分析，发现 CYP17A1，SH2B3/ATXN2和 CSK/ ULK3/CYP1A2与 Global Bpgen进行的 meta分析结果相一致，达全基因组差异水平。除上述3个基因外，还新发现5个(ATP2B1、PLEKHA7、CACNB2、TBX3/TBX5、ULK4)与血压相关的基因位点达全基因组意义［7］。ATP2B1与血压3种表型(收缩压、舒张压和高血压)均显著相关;CACN B2也有明确证据显示与血压3种表型相关;SH2B3只与收缩压和舒张压2种血压表型显著相关。

1.3 其他GWAS 继以上2个GWAS研究确定了13个与血压相关的基因位点之后，一项新的GWAS研究对29个研究中69 395名欧裔受试者2.5万SNP进行了基因分型，经meta分析后确定存在于28个基因座中的29个基因位点与血压相关(P＜0.01)，均超过GWAS差异水平，其中有16个是新发现的位点(MOV10、SLC4A7、MECOM、SLC29A8、GUCY1A3-GUCY1B3、NPR3-C5orf23、EBF1、HFE、BAT2-BAT5、PLCE1、ADM、FLJ32810-TMEM133、FURIN-FES，GOSR2、JAG1、GNAS-EDN3)［8］。先前报道过的13个位点中，只有PLCD3未被该研究所证实。

2 参与血压生理调节的部分基因及可能机制

2.1 10q24附近基因 对于收缩压，最强的相关位点是在10q24附近，该基因座包括6个基因，最主要是CYP17A1，该基因编码细胞色素P450酶CYP17A1(也被称为P450c17)，介导类固醇17α-羟化酶和17，20-裂解酶的活性，主要参与盐皮质激素和糖皮质激素的生物合成，从而影响肾脏对钠离子的处理，其次是参与性激素的生物合成。CYP17A1错义突变可致肾上腺皮质增生，主要表现为高血压、低血钾、血浆肾素和醛固酮水平低等［9］。该区域的其他五个基因目前认为似乎与血压调节并不太相关。CYP1A2基因编码细胞色素P450酶，与舒张压相关。最强 SNP为 rs1378942(MAF= 0.36，P=1×10－23)，位于15q24附近CSK的内含子。细胞色素P450酶主要负责药物和异物在肝脏中生化代谢和花生四烯酸衍生物细胞代谢，部分酶的活性直接影响肾功能、周围血管张力和血压的调节。组织中广泛表达CYP1A2，在肝脏中产生的CYP450酶约占15%，介导多种药物的代谢。

2.2 FGF5 FGF5位于4q21区域，编码成纤维细胞生长因子5，与舒张压有关。FGF5是成纤维细胞生长因子(FGF)家族的成员，能够刺激细胞生长和包括心肌细胞在内多种类型细胞增殖，并且与心脏血管生成有关［10］。

2.3 SH2B3/ATXN2 SH2B3/ATXN2位于12q24上，与舒张压相关。SNP rs653178(MAF=0.47，P=3×10－18)是ATXN2(Ataxin)基因的内含子，与SH2B3的错义SNP密切相关。等位基因rs3184504，主要与舒张压升高相关，但最近证实也与Ⅰ型糖尿病、乳糜泻［11］、嗜酸性粒细胞计数、心肌梗死及高血压相关［12］。SH2B3蛋白(又称淋巴细胞特异性连接蛋白，LNK)是含有SH2结构域蛋白的亚家族成员之一，参与生长因子、细胞因子及免疫受体信号传导。在小鼠实验中，发现该蛋白主要在造血前体细胞、脑、睾丸和肌肉组织中表达［13］。SH2B3基因错义SNP通过细胞的免疫系统以外的细胞活动而影响血压，目前还未发现血压和自身免疫性疾病之间存在直接联系。

2.4 MTHFR MTHFR位于1p36，编码甲基四氢叶酸还原酶，与收缩压相关。MTHFR区域包括多个似乎于血压相关的候选基因:MTHFR、CLCN6、NPPA、NPPB和 AGTRAP。NPPA和NPPB编码的利钠肽，具有扩张血管和促进尿钠排泄的作用，NPPA基因敲除小鼠可出现盐敏感性高血压。最近的一项研究发现rs5068的等位基因(位于NPPA的3'非翻译区)，与升高心房利钠肽和B型利钠肽血浆水平，以及降低血压有较强相关［14］。CLCN6基因编码神经元型氯离子通道，此前未发现该通道参与血压的生理调节，但发现肾型氯离子通道的罕见基因突变却可致血压极度升高或降低。最后，AGTRAP(编码血管紧张素Ⅱ受体相关蛋白)通过与血管紧张素Ⅱ1型受体相互作用负调控血管紧张素Ⅱ水平，血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要组成部分，也是降血压治疗的主要靶点之一。

2.5 C10orf107 C10orf107基因簇位于10q21，与舒张压有关，是一种未知功能的开放阅读框架。该区域附近的基因主要有ARID5B(富集AT交互结构域5B)，TMEM26(跨膜蛋白26)，RTKN2(RhoAGTP酶效应物、Rho靶蛋白-2)和RHOBTB1(RhoBTBGTP酶)。Rho家族GTP酶可把鸟嘌呤磷酸转化为无活性的鸟嘌呤二磷酸，其他GTP调节酶主要参与盐敏感高血压的调节［15］。ARID5B基因是富含AT交互结构域的转录因子家族成员，在心血管组织中高表达且参与平滑肌细胞分化。

2.6 ZNF652 ZNF652(锌指蛋652)和PHB(prohibitin)基因位于17q21区域，与第五舒张压相关，此前未发现该类基因与高血压或其他心血管疾病相关，Niu等［16］发现ZNF652变异能够改变中国汉族人高血压的易感性。

2.7 PLCD3 PLCD3位于17q21区域，编码磷脂酶C-亚型，与SBP相关。PLCD3是磷脂酶C家族成员，参与血管平滑肌信号传导和血管紧张素Ⅱ、内皮素等血管活性肽的活化［17］。该区域的其他基因包括:HEXIM1和HEXIM2(编码hexmethylene双乙酰胺诱导蛋白1，2)，与心脏肥厚、心肌生长和炎症有关。

2.8 ATP2B1 ATP2B1被认为与收缩压，舒张压和高血压均相关并且达全基因组显著性差异水平。该基因编码PMCA1，一种表达于血管内皮细胞的质膜钙/钙调蛋白依赖ATP酶，主要参钙离子从胞质向胞外的转移。动物实验研究发现与血压正常大鼠相比，自发性高血压大鼠主动脉平滑肌细胞PMCA1mRNA表达水平升高，与ATP2B1在血压中的调节作用相一致［18］。遗传变异可通过改变编码蛋白质结构或基因表达水平(即蛋白质数量)而改变血压的调节。

2.9 CACNB2 CACNB2编码电压门控性钙通道的β-2亚基且与舒张压相关，部分证据显示与收缩压和高血压也相关。该基因在心脏高表达，CACNB2非意义突变可诱发布加综合征［19］。CACNB2是电压门控性钙通道基因家族的成员之一，部分参与血压调节并且是钙通道阻滞剂的治疗靶点。

2.10 TBX5 TBX5基因突变(T-box转录因子5)可造成心脏错构并且改变NPPA表达。CSK编码胞质酪氨酸激酶，该酶参与血管紧张素Ⅱ依赖性血管平滑肌细胞分化。目前对于ULK3或ULK4了解不多，至于这些基因变异对于血压产生怎样的影响也更无所知。

2.11 NPR3与 GUCY1A3-GUCY1B3 NPR3和 GUCY1A3-GUCY1B3 2个基因编码环鸟苷酸，通过利钠肽和相关的一氧化氮信号传导通路影响血压［17-18］。NPR3编码利钠肽清除受体(NPR-C)，NPR3基因敲除小鼠可致血浆中利钠肽清除减少和血压降低［20］。GUCY1A3和GUCY1B3编码可溶性鸟苷酸环化酶α和β亚基，小鼠模型中敲除该基因中任何一个均可致血压升［21］。ADM编码肾上腺髓质素，具有利钠，扩血管和降血压的作用［22］。ZNF831接近于GNAS-EDN3基因，是一个较受关注的新发现的候选基因之一。

2.12 SLC4A7与PLCE1 SLC4A7与PLCE1通过参与肾脏生理或病理活动而影响血压水平。SLC4A7是电中性的碳酸氢钠联合转运体，主要在肾和血管平滑肌中表达。PLCE1(磷脂酶-C-ε-1亚型)是肾小球足细胞正常生长发育中具有重要作用的基因，PLCE1变异可致家族性肾病综合征和终末期肾病［23］。

2.13 HFE与SLC39A8 HFE与SLC39A8基因参与金属离子转运，该基因错义突变可致血压水平异常。HFE基因编码氨基酸63(H63D)His/Asp构型，在遗传性血色病中是一个低外显率等位基因［24］。SLC39A8编码锌、镉和锰的转运体［24］，最近研究发现，与血压相关的SLC39A8等位基因还与高密度脂蛋白胆固醇水平和体质量指数有关［25］。

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R544.1

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2014.06.048

2014－01－07)

(本文编辑:张阵阵)

200433 上海，海军医学研究所门诊部(沈玉娥);广州军区桂林疗养院(周辰光)