肝样腺癌4例

黄明敏 郭爱斌 陈晓琳 孙 琦

南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，江苏南京 210008

肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是临床上少见的一种消化道癌，它同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征，血清甲胎蛋白（alpha fetopmtein，AFP）升高是其一个常见表现。 国外在1970 年首次报道了胃腺癌，特征包括血清AFP 升高并伴有肝转移[1]。1985 年Ishikura 等[2]针对原发性的具有AFP 生成且为肝分化的胃癌提出了“胃肝样腺癌”的定义。 HAC 已经陆续在多个脏器有所报道，如胆囊、肺、膀胱、食管、胰腺、腹膜、空肠、结肠、直肠、肾、肾盂、输尿管、卵巢、子宫和十二指肠乳头[3]。 本文就南京大学医学院附属鼓楼医院（以下简称“我院”）收治的4 例肝样腺癌患者的临床资料进行分析，帮助临床和病理医生对该肿瘤提高认识，现报道如下：

1 病例资料

1.1 病例一

患者，男，74 岁，入院前半个月感到乏力易疲惫，时有右上腹不适，体位变动时头晕，有跌倒史，于2013 年10 月30 日入院。 入院检查：查体无明显异常；AFP 108.7 ng/mL；血红蛋白（Hb）87 g/L；乙肝抗原、丙肝抗体阴性。1 周后AFP 值增加1 倍，Hb 下降为60 g/L。腹部核磁共振成像（MR）显示胃壁增厚，肝内多发占位。 腹部CT（图1 a）：胃小弯胃壁不规则增厚；胃周、腹腔内及腹膜后多发肿大淋巴结； 肝脏多发转移瘤。胃镜检查：胃癌，胃多发息肉。病理（图2 a）：胃窦肝样腺癌。 诊断：胃肝样腺癌伴肝转移，Ⅳ期（T3，N1，M1）。

入院后化疗一疗程（28 d），具体方案为：白蛋白纳米紫杉醇（商品名：凯素，生产厂家：美国American Biosceince，Ine，批号：C104005）100 mg+5%葡萄糖，静脉滴注，第1、8、15 天，S-1（商品名：替吉奥胶囊，生产厂家：江苏恒瑞，批号：110505）40 mg，口服，2 次/d，第1～5、8～12、15～19 天。 常规给予埃索美拉唑注射液（商品名：耐信，生产厂家：阿斯利康制药公司，生产批号：20091314）40 mg,静脉滴注，3 次/d，抑酸治疗。 化疗初期患者伴有轻度消化道反应， 化疗期间，AFP达到13 931.80 ng/mL。 化疗结束4 d 后，患者出现腹部疼痛剧烈伴出汗，右上腹明显，且右上腹涨满，压痛明显，结合腹部CT（图1 b）考虑为肝癌结节破裂。 对症支持治疗后，患者病情一度稳定。但1 周内再次发作剧烈腹痛，伴血压、血氧下降，经抢救无效于2013 年12 月29 日死亡。

1.2 病例二

患者，女，60 岁，入院前持续性腹痛24 d，并伴随排便困难，于2009 年1 月16 日收入院。入院检查：腹部平片显示腹部个别气液平；CT 提示（图1 c）结肠局限增厚伴软组织团块影，腹膜后淋巴结肿大；肿瘤指标：AFP 正常，CEA 316.00 ng/mL；CA199 ＞1000 U/mL。诊断：不全性肠梗阻。

行右半结肠切除术，结肠肝区可见一7 cm×7 cm肿块，质硬，与周围粘连；周围可探及若干肿大淋巴结。 病理（图2 b）：升结肠肝样腺癌。 转院后接受2 个疗程XEloX 化疗，具体如下：奥沙利铂（商品名：乐沙定，生产厂家：杭州赛诺菲，生产批号：09122811）100 mg+5%葡萄糖水，静脉滴注，第1 天；卡培他滨（商品名：希罗达，生产厂家：上海罗氏，生产批号：2007302）2500 mg/m2，口服，第1～14 天，21 d 为1 个疗程，总共化疗42 d。 一般情况差，于2009 年3 月5 日出院，4 个月后死亡。

1.3 病例三

患者，男，55 岁，入院前纳差7 个月余，上腹隐痛1 个月余，于2013 年5 月27 日入院。 入院检查：查体无明显异常；胃镜显示胃体中上部及胃角广泛不规则隆起，质硬，组织脆，易出血；上腹部CT（图1 d）提示胃小弯临近胃窦部肿瘤，伴胃周、胰周及腹膜后多发淋巴结转移，肝脏多发囊肿；肿瘤指标：AFP 920.8 ng/mL，CEA 1.17 ng/mL。 诊断：胃体腺癌。

因患者肿瘤弥漫，无法分离，仅行胃周淋巴结活检术，病理显示为胃肝样腺癌。术后患者一般情况可，于2013 年6 月13 日出院，出院后止痛治疗，4 个月后死亡。

1.4 病例四

患者，男，65 岁，体检CT 显示肝占位于2011 年7月4 日入院。 入院检查：AFP 10.06 ng/mL； 乙型肝炎后肝硬化。 剖腹探查术中发现病灶位于后腹膜，侵犯肝右后叶并紧贴右肝静脉，肝脏其他部位未发现转移性子灶，确诊为后腹膜肿瘤。病灶大小为10.0 cm×8.0 cm×6.5 cm，病灶内有骨样成分，有包膜，快速病理提示恶性肿瘤有少量肝细胞成分。 术后病理诊断低分化腺癌，结合免疫组化考虑为后腹膜肝样腺癌（图3 a、b）。

在全肝血流阻断下行肿瘤切除术，手术顺利，术后经ICU 呼吸循环支持后，继续保肝、支持对症治疗。恢复良好。 2011 年7 月20 日出院。 患者出院后自行服用中药，3 个月后AFP 升至163 894.0 ng/mL，7 个月后死亡。

图1 肝样腺癌患者CT

图2 肝样腺癌病理HE 染色

图3 肝样腺癌免疫组化染色（400×）

2 讨论

HAC 是一种临床上比较少见的腺癌，特征是同时具有腺癌和肝细胞癌样分化。 胃是肝样腺癌最常发生器官，发病率为胃癌的0.17%～0.73%[4-5]。 1987 年国内首次报道[6]，无独特临床症状，容易造成漏诊或误诊。

2.1 临床特点

HAC 的发病率低，这与临床医生对该病认识不足有关。 HAC 好发于老年男性，男女之间比例为2.3∶1。常发部位主要是胃（83.9%），也发生于胆囊（3.7%）、子宫（3.2%）、肺（2.3%）和膀胱（1.8%）等其他器官[7]。没有独特的临床症状，主要以消化道症状如腹痛、呕吐、黑便或食欲不振等为主要表现[8-9]，较少引起人们注意。因而发现时多已属晚期，是HAC 治愈率低的重要原因。

以胃肝样腺癌为例，它与普通胃癌的许多临床特征相似，但也有一些有别于一般胃癌的特征：首先，血AFP 升高，本组病例中3/4 出现AFP 升高。Ishikura 等[2]认为高浓度AFP 的HAC 是癌细胞向肝细胞结构分化的结果。 文献报道HAC 患者血清AFP 升高其一项重要临床表现，同时也是HAC 与普通腺癌不同的地方[10-11]。 但也有报道称HAC 患者血清AFP 处于正常水平[12]。因此认为AFP 升高是HAC 的其中一个重要表现而不是必备特征。其次，肝样腺癌的预后差，本组4 例患者生存期均＜1 年。 Su 等[7]统计分析了2001～2011 年发表资料，得出肝样腺癌患者的生存中值是12 个月。

2.2 组织病理学特征

HAC 具有独特的组织学特点，可同时观察到腺癌区和肝样分化区，两者之间相互移行过渡。 腺癌区主要表现为管状或乳头状腺癌，而肝样分化区类似于低分化肝细胞性肝癌，表现为瘤细胞形态不规则、胞浆丰富、嗜酸性的大细胞排列呈梁索状、岛状或实体型结构，间质血供丰富。肿瘤细胞核仁常明显，核分裂像易见，并可见瘤巨细胞。部分癌细胞胞浆内、外形成PAS 染色阳性的嗜酸性玻璃样小体，部分向肝细胞分化的癌细胞甚至出现胆汁分泌、脂肪变性现象，电镜下癌细胞形成类似毛细胆管样结构[13]。 同时免疫组织化学证实该区域表达肝细胞标志物，如肝细胞石蜡单克隆抗体-1（HepPar1）、AFP 等[14]。 本组4 例病理均符合以上组织学特点和免疫组化表型。

2.3 诊断与鉴别

肝样腺癌中，肝样分化细胞通常隐藏在癌组织深处，且仅占其小部分比例，通过胃镜和活检较难检出肝样分化细胞，肝样腺癌通常是在术后病理学检查中的才能得到确诊。鉴别诊断包括[4]：①肝外组织原发的低分化癌，如胃肠道原发的低分化腺癌，组织学局部区域亦可呈现梁状或岛状排列，但免疫组化不表达肝细胞标志物（如HepPar1 等），并且该部分患者实验室检查极少有血清AFP 的异常升高[15]。②原发性肝细胞性肝癌累及周围脏器或转移，此类患者常继发于病毒性肝炎且大多合并肝硬化，因此临床病史、实验室、影像学和术中所见均能帮助确定肿瘤来源，并且原发性肝细胞肝癌极少出现与管状、乳头状腺癌混合的病理组织学改变。

2.4 治疗

国际上就HAC 还没有有效的治疗策略，其中肿瘤根治术依然是首选。 对于肝样腺癌，手术应在原发癌灶切除的基础上，同时将肝转移灶和周围淋巴结进行彻底清除，这是患者能有较好预后的关键。 据陈福真等[16]的报道，在对伴有肝转移的HAC 患者进行胃切除以及十二指肠吻合根治术的同时进行肝移植术，术后实施CFAM 方案化疗，检查结果显示血清AFP 处于正常范围，且无复发证据。对于HAC 的化疗药物的选择，文献报道显示，目前临床上主要采用5-氟尿嘧啶，因药物在HAC 表现出的敏感性与普通消化道癌不同，所以针对HAC 化疗药物的探讨对患者的治疗预后有很积极的意义[17]。 在本组资料中，化疗对存活时间影响并不大。 与普通肿瘤相比，HAC 的预后差，并且存活时间短，但临床上认为对患者实施手术治疗依然具有积极的意义。

现针对大样本或者长期HAC 患者预后的临床资料还没看到报道，结合本文4 例以及文献资料，总结出影响预后的主要原因包括：①术前术后AFP 值的变化；②病灶是否出现转移。此外，术后病理结果是判断患者预后好坏的一个关键。

综上所述，本文就4 例肝样腺癌的临床资料和文献复习进行总结，得出：HAC 临床症状与普通消化道癌类似，很难被早发现，组织病理学特征独特，是术后确诊的主要参考指标。 临床上检测血清AFP 水平，对于患者能得到及早治疗具有积极意义。而关键是提高临床医生对此病的认识程度。

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