右美托咪定对心肺转流下行冠状动脉搭桥术患者脑损伤的减轻作用

姜 晨 曹德权 陈艳平

湖南省长沙市湘雅二医院，湖南长沙 410011

心肺转流术（cardiopulmonary bypass，CPB）也称 体外循环，是利用一系列特殊人工装置将回流的静脉血引流到体外，经人工方法进行气体交换，调节温度和过滤后，输回体内动脉系统的生命支持技术。 常用于需阻断心脏血液循环的心脏直视手术，使切开心脏提供无血手术野进行心内操作。 而冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG）常用于冠状动脉严重狭窄的患者，临床上是在心肺转流术下进行，因建立了体外的循环，可能会造成中枢神经系统（central nervous system，CNS）的损伤，即脑损伤，是心肺转流术冠状动脉搭桥术严重的并发症，体现在术后患者精神神经功能的改变，会影响患者的预后、转归及生活质量。谢立刚等[1]调查发现有3%～6%的体外循环术后患者出现明显的脑功能缺陷，神经精神检查发现脑损伤率可高达60%～70%， 大概30%的患者在术后6 个月仍有症状存在。

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，研究表明，右美托咪定具有抗焦虑、抗交感神经活动、镇痛镇静的作用，是临床麻醉镇静辅助药物的首选，且能节俭全身麻醉药物的用量[2-4]。侯冠峰等[5]、吕鹏等[6]暂在动物研究中发现，右美托咪定对脑缺血缺氧的神经损伤有保护作用。 Herrmann 等[7]、刘楠等[8]研究认为，动态检测血清中S-100 蛋白B 亚型（S-100B）和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） 是判断早期脑损伤的最特异性的生化指标，可作为CNS 损伤的检测指标。 本研究旨在观察右美托咪定对心肺转流术下冠状动脉搭桥术中患者NSE 及S-100B 蛋白水平的影响， 探讨其对手术患者脑损伤的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010 年10 月～2013 年10 月于湖南省长沙市湘雅二医院择期心肺转流术下行冠状动脉搭桥术患者80 例，男42 例，女38 例，年龄50～70 岁，平均（63±5）岁，所有患者血气分析、电解质、血红蛋白均正常。术前均无高脂血症、心内膜炎、神经免疫系统疾病及精神病病史，简明精神状态评估量表（MMSE）评分均＞24 分。 排除肝、肾、肺功能异常者。 根据纽约心脏病协会心功能分级标准[9]，心功能Ⅱ、Ⅲ级，未曾服用对免疫系统有影响药物。 所有患者随机双盲均分两组，实验组及对照组每组40 例。 两组患者在性别、年龄、男女比例、心肺转流术时间方面比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 见表1。 本研究经医院伦理学委员会批准，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的一般资料比较情况

1.2 麻醉方法

所有患者均于术前30 min 肌内注射吗啡0.2 mg/kg及东莨菪碱0.3 mg/kg。 实验组微量静脉注射泵输注负荷剂量右美托咪定1 μg/（kg·h）（江苏恒瑞医药股 份 有 限 公 司， 规 格2 mL ∶200 μg， 生 产 批 号：10082534，国药准字H20090248），泵注15 min，随后以0.5 μg/（kg·h）维持至手术结束。 对照组以同剂量同方式泵注0.9%的氯化钠溶液，维持至手术结束。 负荷剂量后进行麻醉诱导。

麻醉诱导： 使用舒芬太尼静注诱导1 μg/kg，以1 μg/（kg·h）维持；以0.12mg/kg 维库溴铵诱导，0.1mg/（kg·h）静注维持。气管插管连接麻醉机提供O2，维持呼末CO2分压（EtCO2）为35～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。心肺转流术使用Jostna 2000 型人工心肺机及膜式氧合器，动脉端配置微栓过滤器。进行非搏动性灌注，流量为2.2～2.4 L/（m·2min），平均动脉压维持在50～80 mm Hg。鼻咽温度最低为28℃， 复温至38℃后停止， 平衡在37.5℃。

1.3 观察指标

于麻醉诱导后心肺转流术开始前（T1）、心肺转流术结束时（T2）、术后6 h（T3）、术后24 h（T4）、术后48 h（T5）5 个时间点抽取桡动脉血及颈内静脉球部血行血气分析， 并留2 mL 颈内静脉血， 离心机离取血清测定NSE 和S-100B 蛋白。 用单克隆放射免疫分析（Prolifigen NSE IRMA）检测NSE；采用单克隆双位点免疫发光法（Sangtec 100）测定血清S-100B 蛋白。 观察T1、T2、T3、T4颈内静脉血氧饱和度（SjvO2）、脑动-颈内静脉血氧含量差（Ca-jvO2）、动脉血氧饱和度（PaO2）、脑氧摄取率（CEO2）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验，组内比较用双因素方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NSE 水平比较

两组患者在T1时NSE 水平比较， 差异无统计学意义（P ＞0.05），均在T2时已上升，T3达到最高峰，T4开始下降。 两组在T2、T3、T4、T5与T1比较，均升高，差异有统计学意义（P ＜0.05）；实验组各时间点NSE 水平明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表2。

2.2 两组患者S-100B 蛋白水平比较

两组在T1时S-100B 蛋白水平比较，差异无统计学意义 （P ＞0.05），T2时均达到最高峰，T4时开始下降，T5时恢复至正常范围 （＜0.5 μg/L）， 且实验组T5已恢复至正常。 与T1比较，两组患者S-100B 蛋白水平在T2、T3、T4时均升高， 差异均有统计学意义 （P ＜0.05）。 实验组各时间点浓度明显低于对照组，两者比较，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表3。

表2 两组患者血清神经元特异性烯醇化酶水平比较（μg/L，）

表2 两组患者血清神经元特异性烯醇化酶水平比较（μg/L，）

注：与本组T1 比较，#P ＜0.05；与对照组同期比较，*P ＜0.05；NSE：神经元特异性烯醇化酶；T1：心肺转流术开始前；T2：心肺转流术结束时；T3：术后6 h；T4：术后24 h；T5：术后48 h

组别 例数 T1 T2 T3 T4 T5实验组对照组40 40 2.23±0.92 2.14±0.81 3.92±1.77#*4.37±2.02#5.23±0.39#*5.61±1.64#4.12±0.91#*4.52±1.27#3.31±0.82#*3.64±1.22#

表3 两组患者S-100B 蛋白水平比较（，μg/L）

表3 两组患者S-100B 蛋白水平比较（，μg/L）

注：与本组T1 比较，#P ＜0.05；与对照组同期比较，*P ＜0.05；T1：心肺转流术开始前；T2：心肺转流术结束时；T3：术后6 h；T4：术后24 h；T5：术后48 h

组别 例数 T1 T2 T3 T4 T5实验组对照组40 40 0.30±0.12 0.29±0.11 0.92±0.77#*1.17±1.02#0.68±0.39#*0.91±0.64#0.41±0.12#*0.64±0.32#0.37±0.13 0.41±0.11

2.3 两组患者不同点的脑氧代谢指标

T1时， 两组SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2比较无明显差异（P ＞0.05），心肺转流术开始并进行冠状动脉搭桥术时 （T2、T3），SjvO2均升高，T2时Ca-jvO2均降低，且实验组的SjvO2、PaO2明显高于对照组，而CajvO2明显较对照组低，两组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 而PaO2在T2、T3时均较T1明显升高，且实验组的PaO2明显高于对照组，两组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）；CEO2在T2点时，较T1降低，且在T2、T3时实验组明显低于对照组， 两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表4。

3 结论

心肺转流术下行冠状动脉搭桥术中，由于非生理性灌注、栓塞等作用，导致患者脑组织局部产生缺血缺氧性损伤，从而导致患者在术后发生不同程度脑损伤。 右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺受体激动剂，具有极强的特异性及针对性，对α2肾上腺受体的亲和力比可乐定高8 倍， 其治疗性能较高，对不同年龄，包括儿童镇静均具安全性[10]，是临床上首选的镇静治疗药物。 右美托咪定在镇静的同时，还具有一定的顺行性遗忘作用，其根据剂量依赖性独具清醒镇静性能， 使患者可在较深的镇静状态中被唤醒，利于术中产生更好的合作性[11]。 陆斌等[12]及Abdallah等[13]研究表示静脉输注右美托咪定可以延长罗哌卡因的蛛网膜下腔阻滞的感觉及运动阻滞时间，且对感觉阻滞作用强于运动阻滞， 使得患者舒适度高。 Cho等[2]及赵义等[14]研究表示，右美托咪定能有效地预防气管插管的应激反应，稳定围麻醉期患者的血流动力学，从而减少患者围麻醉期发生心脑血管事件。 故其在麻醉中越来越受到了重视，最近关于右美托咪定具有脑缺血再灌注损伤的保护作用的研究越来越热，大量在大鼠身上的研究发现，右美托咪定能够减轻大鼠短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤，表明其具有神经保护功能，且可能对缺血再灌注损伤所造成大鼠的学习记忆功能障碍有保护作用[15-17]。

表4 两组患者不同时点的脑氧代谢指标（）

表4 两组患者不同时点的脑氧代谢指标（）

注： 与本组T1 比较，#P ＜0.05； 与对照组同期比较，*P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa；SjvO2：颈内静脉血氧饱和度；Ca-jvO2：脑动-颈内静脉血氧含量差；PaO2：动脉血氧饱和度；CEO2：脑氧摄取率；T1：心肺转流术开始前；T2：心肺转流术结束时；T3：术后6 h；T4：术后24 h

组别 SjvO2（%） Ca-jvO2（mmol/L） PaO2（mm Hg） CEO2（%）实验组T1 T2 T3 T4对照组T1 T2 T3 T4 65.75±4.21 70.20±4.54#*79.05±2.67#*62.83±5.24#*49.03±9.12 25.23±8.35#*52.43±8.25#*49.35±8.25#*133±65 188±33#*230±47#*134±56#*36.24±9.35 28.32±8.24#*39.64±9.52#*37.21±6.35#*65.83±4.32 67.46±6.25 76.24±4.79 56.24±3.52 50.01±8.44 33.13±5.75 57.64±7.32 49.24±7.89 132±59 157±36 213±33 132±45 37.93±7.65 34.53±7.25 42.75±8.36 38.93±7.25

神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是二聚体酶，是参与糖酵解途径的烯醇化酶中的一种，存在于神经组织和神经内分泌组织中。 NSE在脑组织细胞的活性最高，在神经元损伤时释放入细胞外液[18]。 S-100 蛋白是1965 年Moore[19]首先在牛脑组织中发现的一类分子量较小的钙结合蛋白， 只有9～13000 kDa。其中S-100B 蛋白主要集中在雪旺氏细胞及神经胶质细胞中，有96%存在于脑皮质中，被认为是神经胶质的标记蛋白，作为脑的特异性蛋白。 正常的成年人及≥8 岁年长儿童血浆中S-100B 蛋白含量均小于0.05 μg/L。 Herrmnan 等[7]研究认为S-100B是目前判断早期脑损伤的最特异性生化指标。 谷兴华等[20]与刘全乐等[21]认为检测血清NSE 和S-100B 的水平可早期判断体外循环术后脑损伤的程度，并可以动态观察NSE 和S-100B 的浓度变化，来预测脑损伤的发展趋势，体外循环术后血清NSE 和S-100B 的浓度水平越高，术后脑损伤程度越严重。 张挺杰等[22]研究显示， 心肺转流术后血清NSE 水平在血清NSE 水平在术终、术后12、24 h 显著升高，其测定时间窗为术终至术后24 h。 血清S-100B 蛋白水平仅在术终显著升高，测定时间以术终为佳。

本研究在心肺转流术结束时、术后6 h、术后24 h测定血清NSE 与S-100B 蛋白均较基础状态升高，两组NSE 在术后6 h 达到最高峰，S-100B 蛋白在心肺转流术结束达到最高峰。且实验组各点浓度明显低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。说明血清NSE与S-100B 蛋白心肺转流术在后，明显升高，并分别在术后6 h 及心肺转流术结束时达到最高值，说明心肺转流术虽然采取了低温保护脑组织措施，但对脑组织仍存在一定程度的损伤； 实验组明显低于对照组，说明右美托咪定能降低心肺转流术下行冠状动脉搭桥术的脑损伤。

大量研究发现，SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2指标均准确地反映出患者的脑血含氧量及脑氧代谢[23-25]。 本研究心肺转流术开始并进行冠状动脉搭桥术时，心肺转流术开始并进行冠状动脉搭桥术时，SjvO2均升高，T2时Ca-jvO2均降低，且实验组的SjvO2、PaO2明显高于对照组，Ca-jvO2、CEO2明显较对照组低，两组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。由此看出，右美托咪定能降低患者的脑代谢率，提高脑内血氧饱和度。 且在研究期间， 两组患者各时点的SjvO2均大于50%，说明两组患者在整个麻醉过程中，都没出现明显的脑氧供需失衡，且减轻心肺转流术中造成的神经脑损伤。

综上所述，右美托咪定能够降低心肺转流术下行冠状动脉搭桥术中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平，降低患者的脑代谢率，提高脑内血氧饱和度，对因心肺转流术冠状动脉搭桥术所引发的脑损伤有一定的保护作用。 由于本研究观察例数偏少，且所用的右美托咪定剂量单一，有关大样本研究右美托咪定对心肺转流术下行冠状动脉搭桥术中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平影响， 及其剂量与NSE 及S-100B 蛋白水平的量效关系，仍有待进一步研究。

[1] 谢立刚，胡小琴，吴新民.心血管手术后早期神经精神并发症的调查[J].中国循环杂志，2001，10（5）：369-371.

[2] Cho JS，Kim S，Shin S，et al.Effects of Dexmedetomidine on changes in heart rate variability and hemodynamics during tracheal intubation [J]. Am J Ther，2014，5（14）：12-14.

[3] 陈彬，但颖之，姜虹.小剂量右美托咪定在口腔颌面部肿瘤患者经皮气管扩张术中的镇静镇痛效果[J].上海医学，2012，35（8）：671-674.

[4] 佟凯.右美托咪定辅助全身麻醉患者的镇静及全身麻醉药物的节俭作用[J].中国当代医药，2014，21（1）：122-123.

[5] 侯冠峰，陈晓蓉，承韶辉，等.右美托咪定对大鼠脑缺血-再灌注损伤的影响[J].江苏医 药，2013，39（13）：1508-1510.

[6] 吕鹏，陈克研，周锦，等.右美托咪定对大鼠肾缺血/再灌注损伤保护作用的研究[J].实用药物与临床，2013，16（11）：1001-1004.

[7] Herrmann M，Ebert AD，Galazky I，et al. Neurobehavioral outcome prediction after cardiac surgery：role of neurobehavioral markers of damage to neuronal and glial brain tissue [J]. Stroke，2000，31：645-650.

[8] 刘楠，吴清玉，孙立忠，等.主动脉手术围术期脑损伤监测指标的变化及其临床意义[J].中华胸心血管外科杂志，2007，23（6）：386-388.

[9] 叶任高.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2001：159.

[10] Plambech MZ，Afshari A. Dexmedetomidine in the pediatric population：a review [J]. Minerva Anestesiol，2014，5（14）：53-55.

[11] 王彬荣，赵晖，苏小花，等.右美托咪定复合瑞芬太尼用于脑功能区胶质瘤切除术中唤醒麻醉的临床观察[J].现代肿瘤医学，2014，22（4）：914-917.

[12] 陆斌，吴安生，张序忠，等.右美托咪定对罗哌卡因蛛网膜下腔阻滞的影响[J].临床麻醉学杂志，2014，30（4）：404-405.

[13] Abdallah FW，Abrishami A，Brull R.The facilitatory effects of intravenous dexmedetomidine on the duration of spinal anesthesia：a systematic review and meta-analysis[J].Anesth Analg，2013，117（1）：271-278.

[14] 赵义，谭洪婧，马世颖，等.盐酸右美托咪定超前镇静对高血压患者气管插管应激反应的影响[J].中国现代医药杂志，2014，16（3）：61-62.

[15] 林生.右美托咪定对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[D].济南：山东大学，2013.

[16] Paris A，Mantz J，Tonner PH，et al.The effects of dexmedetomidine on perinatal excitotoxic brain injury are mediated by the alpha2A-adrenoce-ptor subtype[J].Anesth Analg，2006，102（2）：456-461.

[17] Ma D，Ra jakumaraswamy N，Maze M.alpha2-Adrenoceptor agonists：shedding light on neuroprotection [J]. Br Med Bull，2005，31（71）：77-92.

[18] 曾宾，张安生，李桂成，等.高渗盐液对心肺转流猪血浆S100 蛋白的影响[J].临床麻醉学杂志，2008，24（2）：154-156.

[19] Moore B. A soluble protein characteristic of the nervous svsytem[J].Biochem Biophys Res Commum，1965，19（6）：739-744.

[20] 谷兴华，张供，张希全，等.血清蛋白B 亚型和神经元特异性烯醇化酶对早期判断体外循环术后脑损伤的意义[J].中华医学杂志，2007，87（14）：975-977.

[21] 刘全乐，滕金亮，邢珍，等.右美托咪定对心肺转流瓣膜置换术患者S100β 蛋白和神经元特异性烯醇化酶的影响[J].临床麻醉学杂志，2013，29（8）：752-754.

[22] 张挺杰，王祥瑞，杭燕南，等.老年患者冠状动脉搭桥术后血清NSE 和S-100β 蛋白水平的变化[J].临床麻醉学杂志，2004，20（12）：707-709.

[23] 韩智红，任学军，王云龙，等.携带式远程实时心电监测仪在心律失常诊断中的应用[J].北京生物医学工程，2013，32（6）：613-617.

[24] 杨坤渹. 右美托咪定对体外循环下心脏瓣膜置换术患者脑损伤的保护作用[J].重庆 医学，2014，43（1）：67-68，71.

[25] 黄灿，农绍汉.先天性心脏病婴幼儿体外循环时动脉血氧分压与脑损伤的关系[J].实用儿科临床杂志，2011，26（13）：1039-1041.