参附注射液对急性百草枯中毒心肌损伤的影响

李 敬 王 岚 田春辉 刘晓婷 孔繁托 张建军 刘 倩 王维展

河北医科大学附属哈励逊国际和平医院EICU，河北衡水 053000

急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）是我国常见的农药中毒急危重症，临床上口服百草枯中毒患者较多，其发生率呈上升趋势。由于致死量小，缺乏有效解毒剂的治疗，病情常常凶险，若治疗不及时，短时间内死亡率达85%～95%[1-2]。目前关于百草枯中毒心肌损伤的研究较少，和肽素（Copeptin）是血管加压素（AVP）的前体，急性心肌缺血时明显升高[3]。有研究显示在危重患者血清中含量明显增加，用于评价该类疾病严重程度及预后的敏感生物学指标[4]。 本研究通过检测APP 患者Copeptin 水平，观察其在APP 患者心肌损伤及评估预后的临床价值。本研究测定APP 患者参附注射液治疗前后血清中Copeptin 水平变化，探讨参附注射液治疗APP 对心肌损伤的干预作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急诊科2011 年7 月～2014 年7 月收治的APP 患者共68 例，其中男32 例，女36 例，平均年龄（51.2±4.3）岁。入选者为口服百草枯溶液（浓度20%），就诊时间＜4 h，摄入量8～20 mL。 排除既往急慢性感染性疾病、严重心肺等疾病、脓毒症、脑血管疾病、尿崩症及其他代谢性疾病。将患者随机分成常规组和治疗组。其中常规组34 例，男16 例，女18 例；平均年龄（45.62±7.61）岁；平均体重（59.48±6.32）kg。治疗组34 例，其中男15例，女19 例；平均年龄（46.0.7±8.13）岁；平均体重（58.80±5.95）kg。 两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有抢救治疗和检测均获得患者或家属的知情同意。所有患者均签署患者知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者入院后给予洗胃、催吐、导泻，常规组给予血液灌流、清除自由基、环磷酰胺联合糖皮质激素冲击疗法等治疗。治疗组在常规组基础上加用参附注射液（雅安三九药业有限公司，国药准字Z51020664）50 mL，静脉滴注，1 次/d，疗程3 d。 所有患者入院后2 h、6 h、3 d，抽取静脉血3 mL，应用7600 全自动生化分析仪，检测肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ，0～1.7 ng/mL）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。同时采血3 mL，3000 r/min 离心10 min， 分离留取血浆，置于-80℃冰箱保存，检测Copeptin 水平。 Copeptin 采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，试剂盒由美国Phoenix Pharmaceuticals 公司提供。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计软件分析数据。 计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组与常规组显效率分别为82.35%和58.82%，总有效率分别为97.06%和70.59%，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 水平比较

入院后2 h，治疗组与常规组比较，Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。但Copeptin 水平高于参考范围。 入院后6 h， 治疗组Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 升高， 但常规组升高较治疗组明显，差异有统计学意义（P ＜0.05）。入院后3 d，Copeptin、CK、CK-MB 恢复到正常范围， 两组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。cTnⅠ水平常规组高于治疗组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表2。

表2 两组Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 水平比较（）

表2 两组Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 水平比较（）

注：与本组2 h 比较，#P ＜0.05；与常规组同时间比较，△P ＜0.05；Copetin：和肽素；cTnⅠ：肌钙蛋白Ⅰ；CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶

组别Copeptin（ng/mL）cTnⅠ（ng/mL） CK（U/L） CK-MB（U/L）常规组（n = 42）2 h 6 h 3 d治疗组（n = 42）2 h 6 h 3 d 7.09±0.63 5.19±0.72#2.34±0.56#1.24±0.19 3.03±0.21#2.21±0.14#87.75±4.82 211.70±10.41#87.14±4.32 14.83±4.58 34.89±6.85#15.08±4.74 7.13±0.78 4.01±0.23#△2.32±0.54#1.25±0.19 2.41±0.24#△1.90±0.14#△88.14±4.84 191.02±11.45#△88.13±4.57 14.61±4.17 28.69±4.06#△14.56±4.12

2.3 不良反应

在治疗过程中均未发现药物严重不良反应。

3 讨论

百草枯 （paraquat，PQ）， 化学名称为1，1'-二甲基-4，4'-联 吡 啶 阳 离 子 盐 （1，1'dimehtyl-4，4'-bipiyridniimu），是目前世界范围内广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。 广泛应用于农业生产，口服中毒病例日益增多，致死剂量小，病程进展快，且无特效的解毒剂。 国内外报道其病死率高[5-7]。 成人口服致死量为30～40 mg/kg 或20%原液5～10 mL，大多数患者死于不可逆肺纤维化和多脏器功能衰竭（MODS），甚至部分患者短时间内死亡。在百草枯早期阶段心脏中出现的快速积累， 对APP 患者急性死亡有重要作用。目前对百草枯中毒机制的研究已达到分子和DNA 表达的水平[6]。 PQ 刺激机体生成大量活性的自由基， 从而引起脂质过氧化等一系列连锁反应，引起组织细胞的氧化性损害[7]。另外，大量炎性因子和细胞因子均参与了组织器官的损害和最终的纤维化。百草枯中毒后心肌损伤机制可能与以下因素有关：①百草枯及其代谢产物对组织器官的直接损害，导致组织器官细胞的受损；②中毒后机体生成大量的活性氧自由基，造成肺、肝、心、肾等组织器官细胞膜脂质过氧化，导致器官功能损害，组织缺氧[8]；③百草枯农药本身有强烈的刺激和腐蚀作用， 使组织细胞损伤，炎症细胞浸润[9]，进一步造成机体一系列应激反应及全身炎症反应综合征（SIRS），后期严重的缺氧和高代谢造成心肌损伤。 病理学显示PQ 中毒后造成心肌间质充血、水肿、心肌纤维发生断裂。 动物实验表明，百草枯中毒后心肌中的PQ 浓度与动物存活时间呈显著负相关。 Noguchi 等[10]研究发现，服用大剂量百草枯农药后， 很快死亡的老鼠的心肌间质出现严重水肿、充血、出血及功能障碍。 其他作者也相应报道了人百草枯中毒后造成的中毒性心肌炎；Povoa 等[11]研究报道，百草枯导致的心脏毒性是常见的（40%），其临床表现从最小的心电图的变化到急性的大面积心肌坏死等。 APP 早期病情比较隐匿，早期心肌损伤很难被发现。 常给人们造成假象，忽略早期治疗，错过最佳治疗时机。急性百草枯中毒死亡患者的心肌酶活性显著增高，与中毒剂量相关。 百草枯中毒心肌往往受累并且与预后相关[12]。

参附注射液组方来源于中医“回阳救逆”[13]古方“参附汤”，由人参、附子提取而成，有效成分含人参皂苷、乌头碱及人参多糖等[14]。 人参大补元气，回阳救逆；附子温肾壮阳，具有双向调节心肌供血的作用[15]。研究发现[16]，人参皂苷具有钙拮抗剂的功效，阻断心肌细胞钙通道，避免心肌细胞结构的破坏，具有增强心肌收缩力、增加心输出量、减慢心率、降低心肌耗氧量、增加心脏血液输出与冠状动脉血流量[17]、提高缺氧耐受能力的作用，同时降低血液的黏滞度，改善组织微循环，提高机体适应性。 乌头碱是一种β 受体激动剂，与异丙肾上腺素作用非常相似，增加心脏输出量，同时有轻微的α 受体激动作用，扩张周围血管，减轻心脏前后负荷[18]， 增加心肌细胞搏动的幅度和频率；并且可激动超氧化物歧化酶（SOD），清除体内氧自由基，减轻心肌细胞膜的脂质过氧化的程度，保护心肌细胞[19]。 两药同用，具有明显改善组织灌注、改善心脏血循环及功能、提高氧代谢、增加组织器官血供、改善组织器官缺血状态的作用。 综上所述，参附液有多靶效应，参附注射液治疗作用中最明显的是心脏[20]。对心肌损伤的保护作用是多因素、 多途径的调节过程，包括抗氧自由基、减轻钙超载、抑制中性粒细胞激活和炎症介质释放作用等过程。另外，对缺氧、炎症等伤害刺激均有明显的拮抗作用。

人体的心血管系统常常受神经和体液等多因素的调节，精氨酸加压素（即抗利尿激素）系统与心血管病的病理生理发展机制往往密切相关，精氨酸加压素扮演着非常重要的角色。精氨酸加压素在心血管系统功能稳态的维持和心血管疾病发病中起着决定性的重要作用，有广泛的心血管效应。 精氨酸加压素在体内的微小变化不仅作为疾病发病的预警因子，还是一些心血管疾病的发病基础。 Copeptin 是1972 年Holwerda 首次发现。 Copeptin 是一种新的富含亮氨酸的糖肽。来源于精氨酸加压素原的C 末端，是由39 个氨基酸所组成，相对分子质量是5000，Copeptin 和AVP来源是相同， 目前多种临床疾病， 患者血浆中Copeptin 与抗利尿激素呈显著正相关，其在血浆中变化的趋势及摩尔浓度是相一致的[21]。 Copeptin 在体内稳定且检测方法十分方便快捷。故Copeptin 目前作为直接测定AVP 浓度的替代物广泛应用于临床研究。Copeptin 的具体功能还不是十分清楚，其机制可能通过钙联接蛋白/钙网织蛋白系统监督蛋白单体的折叠及糖基化，在AVP 前体加工、AVP 成熟、转运以及稳定AVP 的生物学效应等方面发挥重要作用。Copeptin具有广泛的心血管效应，与心肌缺血密切相关[22]。 一般在0～4 h 内升高，5～10 h 的半衰期。Katan 等[23]发现Copeptin 在反映个体应激方面是一个较新的标志物，在重要的临床疾病中具有重要的预测作用及预后评估价值。 APP 后机体会分泌大量的炎症介质，例如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子等炎症因子，这些炎性因子一方面与相应受体结合成一个复杂的免疫炎性反应系统，进一步加重组织器官的损伤，而所有这些损伤刺激会再次激活精氨酸加压素系统， 再次引起Copeptin 大量释放入血。 故此血浆Copeptin 水平与病情发展变化密切相关[24-28]。随着病情的进一步加重，Copeptin 水平会逐渐升高；体内Copeptin 水平的紊乱影响了多种疾病的发生发展，在疾病的早期诊断及评估预后方面具有很好的临床应用价值。APP 发生时往往存在多个组织器官的损伤。由于患者机体损伤后的一系列应激反应，是患者病情进一步加重的缘故。cTnⅠ在心肌损伤方面，具有高度敏感性和特异性，用于任何原因引起的心肌损伤的早期诊断，当心肌细胞受到损伤后cTnⅠ释放入血，随着损伤进一步加重，结合部分cTnⅠ被降解后不断被释放入血， 导致血中cTnⅠ呈现持续的升高[29]。 本研究中，入院后2 h 在APP患者心肌损伤未出现临床症状之前，血中Copeptin 水平已经升高， 而此时作为心肌损伤的特异性标志物，如CK、CK-MB、cTnⅠ水平却还在正常范围，并不能及时提示心肌有损伤。 Copeptin 水平作为新的心肌缺血和坏死的敏感标志物，用于检测APP 心肌损伤，显得尤为重要。 入院后6 h，治疗组Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB 水平均升高， 但升高水平常规组较治疗组明显，差异有统计学意义。 但cTnⅠ释放特点与心肌梗死时不同，呈一种较长时间且相对平缓的抬高曲线，没有明显的峰值。 其损伤机制可能是由于致伤因素的持续存在，心肌不断受损，而不像心肌梗死那样的单次损伤、坏死。 积极治疗3 d，治疗组cTnⅠ水平升高较常规组低，提示参附可以减轻心肌细胞受损。 血清Copeptin 水平不仅可以提示早期心肌缺血的生化指标， 同样还可以判断药物治疗效果及心肌缺血改善程度。

综上所述， 通过早期联测定APP 患者Copeptin水平并进行综合分析，能在一定程度上客观反映患者的不良预后，具有预警作用。 Copeptin 作为血浆AVP检测的一个替代物，在因血管加压素系统紊乱所引起的原发性和继发性疾病中有重要作用。研究证实其能为APP 心肌损伤早期诊断、判断预后提供参考依据，在早期及时应用参附注射液对心肌确有保护作用，对提高患者治疗率有重要的临床价值。

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