乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

冯燕翀　牛战琴

[摘要]目的 运用Meta分析方法评价乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的疗效。 方法 检索1966～2013年国内发表的乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的随机对照试验，并使用Revman4.2软件进行分析。 结果 与克霉唑单一用药相比，联合乳酸杆菌活菌制剂治疗外阴阴道假丝酵母菌病疗效有统计学差异，RR合并值的点估计为1.06，可信区间为1.03～1.09（P=0.0001，即P<0.05）；联合用药相比单一克霉唑，随访1、2、3个月后复发率均有统计学差异[RR= 036，95%CI（0.20，0.66），Z=3.33，P=0.0009；RR=0.29，95%CI（0.13，0.61），Z=3.26，P=0.001；RR=0.26，95%CI（0.09，0.75），Z=2.48，P=0.01]。 结论 乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病与单一克霉唑相比提高治疗效果，降低复发率。

[关键词]外阴阴道假丝酵母菌病；乳酸杆菌；克霉唑； Meta分析

[中图分类号] R711.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）02-43-04

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是由定植在阴道的正常菌群假丝酵母菌在全身及阴道局部免疫能力下降时，导致其优势繁殖引起的生殖道感染疾病。是妇科常见的生殖道感染之一，发病率仅次于细菌性阴道病，有资料显示约75%的育龄妇女一生至少患病一次，再次复发率约为45%[1]。

近年来，VVC发病率逐渐上升，且部分妇女反复发作，外阴奇痒难忍、灼痛等症状严重影响妇女的生活质量。目前国内外主要的治疗方法是消除诱因，根据患者情况选择局部或全身应用抗真菌药物，包括克霉唑、咪康唑、制霉菌素等，虽取得了一定的疗效，但仍有部分患者面临着再次复发的痛苦。为此人们一直在寻求更为有效的治疗方法。随着微生态学的迅速发展，国内外很多学者研究显示乳酸杆菌可以抑制体内外假丝酵母菌的繁殖。乳酸杆菌活菌制剂如定君生也逐步用于临床治疗外阴阴道假丝酵母菌病，然而各研究者得出的结论各不相同，乳酸杆菌是否可以治疗外阴阴道假丝酵母菌病仍存在争议。现有几篇关于乳酸杆菌联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床随机对照试验，对照组为单一克霉唑治疗，得出的结论大多是联合用疗效更佳，降低复发率，也有认为单一用药与联合用药疗效相当。为了解决这一问题，拟采用Meta分析对这些试验进行综合分析，系统评价联合用药的效果，为临床提供更可靠的证据。

本文拟运用系统评价的方法，对所有单一克霉唑和联合乳酸杆菌治疗和复发率比较的文献进行系统评价，从而在较大样本的前提下再评价联合用药的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 资料收集方法

检索策略及检索词：参考Cochrane协作小组以及图书馆馆员提供的检索策略制定检索策略，以“乳酸杆菌、乳酸活菌、乳杆菌、定君生、定菌生、克霉唑、凯妮汀、联合治疗、霉菌性阴道炎、念珠菌阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病”为主要检索词，年限为1966～2013年，电子检索中文数据库资源包括中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）和万方医学期刊数据库。手工检索：手工检索国内有关妇产科学的核心期刊现刊、会议论文。通过引文扩大检索范围，查找所需文献。

1.2 纳入标准

（1）研究对象：按照VVC临床和实验室诊断标确诊的育龄期妇女；（2）试验组：乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑。对照组：单一克霉唑阴道局部用药治疗外阴阴道假丝酵母菌病，并以治疗总有效率、复发率为主要评价目的的随机对照试验。

1.3 排除标准

（1）复发性、孕期、混合感染的VVC；（2）乳酸杆菌与克霉唑同时用药而非先后用药的试验；（3）没有设计对照的临床试验；（4）采用其他评价标准。

1.4 检索结果筛选

浏览初得文献的题目、摘要、关键词、全文，排除重复发表的，根据纳入排除标准纳入文献，由两名评价员独立筛选文献并进行质量评价，参照Cochrane系统评价手册5.0的质量评价标准评价最后纳入的文献，包括随机方法、隐蔽分组、实施偏倚和测量偏倚的评估、不完整资料偏倚。入选文献的数据录入Revman4.2软件中，对数据进行计算分析并绘图。

1.5 统计学分析

采用协助网提供的Revman4.2软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）和 95%可信区间表示效应量。根据齐性检验结果选择合适的效应模型：P<0.05时各试验之间存在异质性，选择随机效应模型（D模型）；P>0.05时各试验之间存在同质性，选择固定效应模型（F模型）。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献特点及质量评估

按照检索策略一共检索到11篇文献，排除试验组乳酸杆菌与克霉唑同时用药的文献3篇，最终8篇入选，患者总数1151人，均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），诊断标准基本一致，疗效判定基本都参考临床症状、妇科检查及实验室检查。文献质量分析见表1。

2.2 疗效评价

8个乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母菌病的研究资料具有同质性（异质性检验x2=4.52，P=0.72>0.05）。合并效应量RR采用固定效应模型进行统计学分析，RR合并=1.06，其95%CI为（1.03～1.09），菱形完处于垂直线的右侧，合并效应量的检验（test for overall effect），Z=3.88，P=0.0001，即P<0.05，联合用药组与对照组疗效比较差异有统计学意义，即乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗外阴阴道假丝酵母病的疗效优于单一克霉唑抗真菌治疗。详见图1。

2.3 复发率的Meta分析

纳入8篇文献，4篇文献分析治疗1个月后复发率，1篇文献分析治疗后2个月复发率，2篇文献分析治疗3个月后复发率，1篇文献分析治疗1个月及2个月后的复发率，为排除随访周期不同造成的试验异质性而进行亚组分析，三个亚组异质性检验P均>0.05，选择固定效应模型。Meta分析结果显示：乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑组与单一克霉唑治疗VVC 1个月后复发率比较差异有统计学意义[RR= 036，95%CI（0.20，0.66），Z=3.33，P=0.0009]；治疗2个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.13，0.61），Z=3.26，P=0.001]；治疗3个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.09，0.75），Z=2.48，P=0.01]。这表明乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗降低VVC的复发率。详见图2。

2.4 发表性偏倚

3 讨论

外阴阴道假丝酵母菌病80%～90%病原体为白假丝酵母菌，10%～20%为光滑假丝酵母菌等非白色酵母菌[10]。假丝酵母菌为条件致病菌，一般情况下能与阴道内的优势菌群乳酸杆菌共生，在应用广谱抗生素、免疫抑制剂、含高剂量雌激素避孕药、穿紧身化纤内裤、糖尿病、妊娠等情况下阴道局部或全身免疫力降低时，假丝酵母菌优势繁殖引起VVC。2004年中华妇产科学分会感染疾病协作组制定了VVC诊治规范（草案）包括去除诱因、规范化应用抗真菌药物、性伴侣无需常规治疗等治疗原则[11]，但对是否可以应用乳酸杆菌活菌制剂改善阴道微生态环境辅助治疗VVC没有明确的态度。早期有研究指出，在抗真菌治疗后口服或局部应用乳酸杆菌活菌制剂并不能降低VVC发病率[12]。近年来许多体外实验却证实乳酸杆菌可以抑制假丝酵母菌的生长，钱晓玲等[13]研究证实乳酸杆菌在体外可通过抑制白假丝酵母菌的分泌性蛋白酶和细胞外磷脂酶的活力从而使白假丝酵母菌活力减弱。综合国内外资料乳酸杆菌与假丝酵母菌的关系如下：（1）产生H2O2从而杀死假丝酵母菌；（2）释放乳酸，降低阴道pH抑制假丝酵母菌的生长；（3）两者相互竞争营养；（4）抑制假丝酵母菌定植于阴道上皮；（5）抑制假丝酵母菌出芽。因此，乳酸杆菌是治疗VVC的有效方法。

分析8篇文献得出结论：（1）单一克霉唑与联合乳酸杆菌制剂用药效果研究：克霉唑同乳酸杆菌联合用药效果更好。（2）单一克霉唑组和克霉唑联合乳酸杆菌制剂组的复发率分析：单一克霉唑组随访周期1、2、3个月的复发率均高于联合用药组。克霉唑通过抑制麦角固醇的合成产生抗真菌作用。但不规范使用克霉唑可能同时杀害机体的正常有益菌群，在抗真菌治疗后补充乳酸杆菌维持以乳酸杆菌为主的阴道微生态平衡，有利于恢复阴道的正常菌群，在提高VVC的治疗有效率及降低复发率方面起到至关重要的作用。

本研究纳入的8个研究质量均较高，但结果仍有一定的局限性。严格意义的随机对照试验研究很少，随机化方法不明确，均未采用盲法，治疗疗程不一致，年龄、性生活频率、受教育程度等混杂因素可能影响药物疗效和复发，后续的研究需要提高随机对照试验的质量为临床提供更可靠的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Mardh PA，Rodrigues AG，Genc M，et al.Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis-a review on epidemiology，clinical manifestations，diagnosis，pathogenesis and therapy[J].Int J STD AIDS，2002，12 （8）： 522-539.

[2] 韩延霞，赵树旺.定君生辅助克霉唑阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床观察[J].安徽医学，2006，27（6）：528-529.

[3] 史朝霞，李茗.乳杆菌活菌制剂辅助治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床观察[J].华北煤炭医学院报，2007，9（6）：847-848

[4] 朱莉莉，周乔芳.定君生抑制外阴阴道假丝酵母菌病复发的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2008，17（6）：854-855.

[5] 杨倩，赵文芳.乳杆菌活菌制剂辅助克霉唑阴道片治疗阴道假丝酵母菌病临床观察[J].中国医院药学杂志，2009，29（16）：1377-1379.

[6] 董毅，程艳香.乳酸菌阴道胶囊联合克霉唑栓治疗念珠菌性阴道炎疗效观察[J].中国误诊学杂志，2012，12（1）：55.

[7] 付亚娟.定君生联合克霉唑阴道片治疗假丝酵母菌阴道炎疗效观察[J].河南职工医学院学报，2012，24（6）：760-761.

[8] 耿爱华.阴道用乳杆菌胶囊联合克霉唑阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病90例疗效观察[J].中国实用乡村医学杂志，2012，19（12）：51-52.

[9] 何文静.定君生在预防阴道炎复发中的临床效果[J].中国微生态学杂志，2012，24（3）：281-282.

[10] 乐杰，谢幸.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：239.

[11] 刘朝晖，廖秦平.外阴阴道假丝酵母菌病的致病菌研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2005，21（3）：149-151.

[12] Spinllo A，Carratta L，Pizzholi G，et al.Recurrent vaginal candidiasis. Results of a cohort study of sexual transmission and intestinal reservoir[J].J Reprod Med，1992，37（4）：343-347.

[13] 钱晓玲，魏玉平.阴道嗜酸乳酸杆菌对白念珠菌影响的体外研究[J].临床皮肤科杂志，2013，42（3）：157-159.

（收稿日期：2013-11-25）

2.3 复发率的Meta分析

纳入8篇文献，4篇文献分析治疗1个月后复发率，1篇文献分析治疗后2个月复发率，2篇文献分析治疗3个月后复发率，1篇文献分析治疗1个月及2个月后的复发率，为排除随访周期不同造成的试验异质性而进行亚组分析，三个亚组异质性检验P均>0.05，选择固定效应模型。Meta分析结果显示：乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑组与单一克霉唑治疗VVC 1个月后复发率比较差异有统计学意义[RR= 036，95%CI（0.20，0.66），Z=3.33，P=0.0009]；治疗2个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.13，0.61），Z=3.26，P=0.001]；治疗3个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.09，0.75），Z=2.48，P=0.01]。这表明乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗降低VVC的复发率。详见图2。

2.4 发表性偏倚

3 讨论

外阴阴道假丝酵母菌病80%～90%病原体为白假丝酵母菌，10%～20%为光滑假丝酵母菌等非白色酵母菌[10]。假丝酵母菌为条件致病菌，一般情况下能与阴道内的优势菌群乳酸杆菌共生，在应用广谱抗生素、免疫抑制剂、含高剂量雌激素避孕药、穿紧身化纤内裤、糖尿病、妊娠等情况下阴道局部或全身免疫力降低时，假丝酵母菌优势繁殖引起VVC。2004年中华妇产科学分会感染疾病协作组制定了VVC诊治规范（草案）包括去除诱因、规范化应用抗真菌药物、性伴侣无需常规治疗等治疗原则[11]，但对是否可以应用乳酸杆菌活菌制剂改善阴道微生态环境辅助治疗VVC没有明确的态度。早期有研究指出，在抗真菌治疗后口服或局部应用乳酸杆菌活菌制剂并不能降低VVC发病率[12]。近年来许多体外实验却证实乳酸杆菌可以抑制假丝酵母菌的生长，钱晓玲等[13]研究证实乳酸杆菌在体外可通过抑制白假丝酵母菌的分泌性蛋白酶和细胞外磷脂酶的活力从而使白假丝酵母菌活力减弱。综合国内外资料乳酸杆菌与假丝酵母菌的关系如下：（1）产生H2O2从而杀死假丝酵母菌；（2）释放乳酸，降低阴道pH抑制假丝酵母菌的生长；（3）两者相互竞争营养；（4）抑制假丝酵母菌定植于阴道上皮；（5）抑制假丝酵母菌出芽。因此，乳酸杆菌是治疗VVC的有效方法。

分析8篇文献得出结论：（1）单一克霉唑与联合乳酸杆菌制剂用药效果研究：克霉唑同乳酸杆菌联合用药效果更好。（2）单一克霉唑组和克霉唑联合乳酸杆菌制剂组的复发率分析：单一克霉唑组随访周期1、2、3个月的复发率均高于联合用药组。克霉唑通过抑制麦角固醇的合成产生抗真菌作用。但不规范使用克霉唑可能同时杀害机体的正常有益菌群，在抗真菌治疗后补充乳酸杆菌维持以乳酸杆菌为主的阴道微生态平衡，有利于恢复阴道的正常菌群，在提高VVC的治疗有效率及降低复发率方面起到至关重要的作用。

本研究纳入的8个研究质量均较高，但结果仍有一定的局限性。严格意义的随机对照试验研究很少，随机化方法不明确，均未采用盲法，治疗疗程不一致，年龄、性生活频率、受教育程度等混杂因素可能影响药物疗效和复发，后续的研究需要提高随机对照试验的质量为临床提供更可靠的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Mardh PA，Rodrigues AG，Genc M，et al.Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis-a review on epidemiology，clinical manifestations，diagnosis，pathogenesis and therapy[J].Int J STD AIDS，2002，12 （8）： 522-539.

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[3] 史朝霞，李茗.乳杆菌活菌制剂辅助治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床观察[J].华北煤炭医学院报，2007，9（6）：847-848

[4] 朱莉莉，周乔芳.定君生抑制外阴阴道假丝酵母菌病复发的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2008，17（6）：854-855.

[5] 杨倩，赵文芳.乳杆菌活菌制剂辅助克霉唑阴道片治疗阴道假丝酵母菌病临床观察[J].中国医院药学杂志，2009，29（16）：1377-1379.

[6] 董毅，程艳香.乳酸菌阴道胶囊联合克霉唑栓治疗念珠菌性阴道炎疗效观察[J].中国误诊学杂志，2012，12（1）：55.

[7] 付亚娟.定君生联合克霉唑阴道片治疗假丝酵母菌阴道炎疗效观察[J].河南职工医学院学报，2012，24（6）：760-761.

[8] 耿爱华.阴道用乳杆菌胶囊联合克霉唑阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病90例疗效观察[J].中国实用乡村医学杂志，2012，19（12）：51-52.

[9] 何文静.定君生在预防阴道炎复发中的临床效果[J].中国微生态学杂志，2012，24（3）：281-282.

[10] 乐杰，谢幸.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：239.

[11] 刘朝晖，廖秦平.外阴阴道假丝酵母菌病的致病菌研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2005，21（3）：149-151.

[12] Spinllo A，Carratta L，Pizzholi G，et al.Recurrent vaginal candidiasis. Results of a cohort study of sexual transmission and intestinal reservoir[J].J Reprod Med，1992，37（4）：343-347.

[13] 钱晓玲，魏玉平.阴道嗜酸乳酸杆菌对白念珠菌影响的体外研究[J].临床皮肤科杂志，2013，42（3）：157-159.

（收稿日期：2013-11-25）

2.3 复发率的Meta分析

纳入8篇文献，4篇文献分析治疗1个月后复发率，1篇文献分析治疗后2个月复发率，2篇文献分析治疗3个月后复发率，1篇文献分析治疗1个月及2个月后的复发率，为排除随访周期不同造成的试验异质性而进行亚组分析，三个亚组异质性检验P均>0.05，选择固定效应模型。Meta分析结果显示：乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑组与单一克霉唑治疗VVC 1个月后复发率比较差异有统计学意义[RR= 036，95%CI（0.20，0.66），Z=3.33，P=0.0009]；治疗2个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.13，0.61），Z=3.26，P=0.001]；治疗3个月后两组复发率比较差异有统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.09，0.75），Z=2.48，P=0.01]。这表明乳酸杆菌活菌制剂联合克霉唑治疗降低VVC的复发率。详见图2。

2.4 发表性偏倚

3 讨论

外阴阴道假丝酵母菌病80%～90%病原体为白假丝酵母菌，10%～20%为光滑假丝酵母菌等非白色酵母菌[10]。假丝酵母菌为条件致病菌，一般情况下能与阴道内的优势菌群乳酸杆菌共生，在应用广谱抗生素、免疫抑制剂、含高剂量雌激素避孕药、穿紧身化纤内裤、糖尿病、妊娠等情况下阴道局部或全身免疫力降低时，假丝酵母菌优势繁殖引起VVC。2004年中华妇产科学分会感染疾病协作组制定了VVC诊治规范（草案）包括去除诱因、规范化应用抗真菌药物、性伴侣无需常规治疗等治疗原则[11]，但对是否可以应用乳酸杆菌活菌制剂改善阴道微生态环境辅助治疗VVC没有明确的态度。早期有研究指出，在抗真菌治疗后口服或局部应用乳酸杆菌活菌制剂并不能降低VVC发病率[12]。近年来许多体外实验却证实乳酸杆菌可以抑制假丝酵母菌的生长，钱晓玲等[13]研究证实乳酸杆菌在体外可通过抑制白假丝酵母菌的分泌性蛋白酶和细胞外磷脂酶的活力从而使白假丝酵母菌活力减弱。综合国内外资料乳酸杆菌与假丝酵母菌的关系如下：（1）产生H2O2从而杀死假丝酵母菌；（2）释放乳酸，降低阴道pH抑制假丝酵母菌的生长；（3）两者相互竞争营养；（4）抑制假丝酵母菌定植于阴道上皮；（5）抑制假丝酵母菌出芽。因此，乳酸杆菌是治疗VVC的有效方法。

分析8篇文献得出结论：（1）单一克霉唑与联合乳酸杆菌制剂用药效果研究：克霉唑同乳酸杆菌联合用药效果更好。（2）单一克霉唑组和克霉唑联合乳酸杆菌制剂组的复发率分析：单一克霉唑组随访周期1、2、3个月的复发率均高于联合用药组。克霉唑通过抑制麦角固醇的合成产生抗真菌作用。但不规范使用克霉唑可能同时杀害机体的正常有益菌群，在抗真菌治疗后补充乳酸杆菌维持以乳酸杆菌为主的阴道微生态平衡，有利于恢复阴道的正常菌群，在提高VVC的治疗有效率及降低复发率方面起到至关重要的作用。

本研究纳入的8个研究质量均较高，但结果仍有一定的局限性。严格意义的随机对照试验研究很少，随机化方法不明确，均未采用盲法，治疗疗程不一致，年龄、性生活频率、受教育程度等混杂因素可能影响药物疗效和复发，后续的研究需要提高随机对照试验的质量为临床提供更可靠的循证医学证据。

[参考文献]

[1] Mardh PA，Rodrigues AG，Genc M，et al.Facts and myths on recurrent vulvovaginal candidosis-a review on epidemiology，clinical manifestations，diagnosis，pathogenesis and therapy[J].Int J STD AIDS，2002，12 （8）： 522-539.

[2] 韩延霞，赵树旺.定君生辅助克霉唑阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床观察[J].安徽医学，2006，27（6）：528-529.

[3] 史朝霞，李茗.乳杆菌活菌制剂辅助治疗外阴阴道假丝酵母菌病的临床观察[J].华北煤炭医学院报，2007，9（6）：847-848

[4] 朱莉莉，周乔芳.定君生抑制外阴阴道假丝酵母菌病复发的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2008，17（6）：854-855.

[5] 杨倩，赵文芳.乳杆菌活菌制剂辅助克霉唑阴道片治疗阴道假丝酵母菌病临床观察[J].中国医院药学杂志，2009，29（16）：1377-1379.

[6] 董毅，程艳香.乳酸菌阴道胶囊联合克霉唑栓治疗念珠菌性阴道炎疗效观察[J].中国误诊学杂志，2012，12（1）：55.

[7] 付亚娟.定君生联合克霉唑阴道片治疗假丝酵母菌阴道炎疗效观察[J].河南职工医学院学报，2012，24（6）：760-761.

[8] 耿爱华.阴道用乳杆菌胶囊联合克霉唑阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病90例疗效观察[J].中国实用乡村医学杂志，2012，19（12）：51-52.

[9] 何文静.定君生在预防阴道炎复发中的临床效果[J].中国微生态学杂志，2012，24（3）：281-282.

[10] 乐杰，谢幸.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：239.

[11] 刘朝晖，廖秦平.外阴阴道假丝酵母菌病的致病菌研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2005，21（3）：149-151.

[12] Spinllo A，Carratta L，Pizzholi G，et al.Recurrent vaginal candidiasis. Results of a cohort study of sexual transmission and intestinal reservoir[J].J Reprod Med，1992，37（4）：343-347.

[13] 钱晓玲，魏玉平.阴道嗜酸乳酸杆菌对白念珠菌影响的体外研究[J].临床皮肤科杂志，2013，42（3）：157-159.

（收稿日期：2013-11-25）