异丙酚用于胸外科手术患者的药代动力学和血药浓度检测

冯锐 郑颖 张俊贞 王明霞 刘江 杜文力 尉晓然

胸外科手术是一项创伤性极大的手术，可引起机体强烈的应激反应，导致机体代谢、免疫及血流动力学方面的一系列改变，不仅增加麻醉管理的难度，而且易导致围手术期的并发症与病死率增加。因此，胸外科手术对麻醉处理的要求是极高的［1］。异丙酚是一种新型快速短效静脉麻醉药，主要用于全身麻醉的诱导和维持，已成为麻醉学研究的热点。目前国内对异丙酚的研究多为靶控输注方式，此方法虽提高了静脉麻醉的精确度，但对仪器要求较高，花费较大。因此，本文就静脉注射异丙酚用于胸外科手术患者的药代动力学特征进行探讨，以期减少费用，完成高质量麻醉，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择美国麻醉医师协会(ASA)评级为Ⅰ～Ⅱ级的胸外科全身麻醉手术患者7例，年龄40～60岁，体重指数不超过30%，除以下情况者:对吸入麻醉药及阿片类药物禁忌者;有明显的呼吸、循环、肝、肾功能损害和高血压患者;术前1周服用影响异丙酚药物者;有酗酒及药物滥用史者。所有受试者试验前均签署患者知情同意书，试验方案经河北医科大学第四医院伦理委员会审查通过。

1.2 仪器 高效液相色谱仪，包括515泵、474荧光检测器(美国Waters公司)Millennium32色谱工作站，Symmetry C18色谱柱;麻醉机Datex-Ohmeda Capnomac UltimaTM芬兰;呼吸机Datex-Ohmeda 7900 Smart Vent芬兰。

1.3 药品和试剂 异丙酚对照品(捷利康中国有限公司，批号:051103);麝香草酚(分析纯，上海香料助剂厂);空白血浆(河北医科大学第四医院血液中心);甲醇为色谱纯;水为重蒸馏水。

1.4 麻醉方法 所有患者均于麻醉前30 min肌内注射咪达唑仑 0.05 mg/kg 和阿托品 0.5 mg［2］。患者入手术室后开放一侧上肢静脉通路，输注复方乳酸钠注射液8 ml/kg，麻醉诱导静脉注射异丙酚2.5 mg/kg，待患者意识消失后静脉注射罗库溴铵，行气管插管，插管成功后，连接Ohmeda7900型呼吸机行间歇正压通气，呼吸频率为14～16次/min，潮气量8～10 ml/kg，I∶E为1∶1.5，调节氧流量为1 L/min，PETCO2控制在30 ～35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。持续吸入七氟醚，间断注射维库溴铵0.03 mg/kg维持肌松。术毕给予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗残留肌松作用，患者自主呼吸完全恢复(呼吸频率＞10次/min，PETCO2＜50 mm Hg)，清醒后拔管。

1.5 观察指标 循环监护仪(Cardiocap，Datex，芬兰生产)连续监测桡动脉血压、心电图、脉搏血氧饱和度(SpO2)和心率变异性各成分。气体浓度监测仪(Ultima，Datex，芬兰生产)监测呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。美国Aspect公司生产的脑电监护仪监测脑电双频指数(BIS)。记录患者入室后麻醉前(T0)、麻醉诱导即刻(T1)、气管插管即刻(T2)、切皮即刻(T3)、术中(T4)、缝皮即刻(T5)、拔管即刻(T6)时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)和血氧饱和度(SpO2)。

1.6 取血方法 经前臂静脉注射异丙酚，分别于注射前和注射后 2、4、6、8、10、15、30、45、60、90、120、180 min从右侧静脉采血2 ml，并用肝素盐水封管保持通畅，血样标本注入肝素钠抗凝的真空采血管中，离心后取上层血浆放入冻存管于－70℃下保存。

1.7 色谱条件 色谱仪器为Waters公司515泵及474荧光检测器;色谱柱:Waters Symmetry C18(3.9 mm ×150 mm，5.0 μm);保护柱:Symmetry C18;流动相:甲醇和水(75∶25)混合，加入冰醋酸调pH值=4.0;流速:1.0 ml/min;激发波长 270 nm，发射波长295 nm;柱温为室温。

1.8 样品预处理 取血浆 250 μl，加入10 μg/ml麝香草酚 10 μl、甲醇 750 μl，振荡 30 s，10 000 r/min 离心 10 min，取上清液后过 0.45 μm 微孔滤膜，取 20 μl进样，每个样品重复测定2次，取其平均值。

1.9 统计学分析 每例患者的血浆异丙酚浓度值均用DAS药代动力学软件进行数据处理，模拟血药浓度-时间曲线，并判断房室模型和计算各项药代动力学参数值。应用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组内比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 色谱行为 在选定的色谱条件下，测得空白血浆及患者血浆样品的色谱图。异丙酚与内标麝香草酚的保留时间分别为6 min和4 min，两者峰形良好，分离完全，血浆中内源性杂质峰不干扰测定。见图1。

图1 典型色谱图

2.2 标准曲线及定量下限 经线性回归得，血药浓度在0.0625～16 μg/ml范围内有良好线性关系，回归方程为:Y=1.5826X －0.1264，r=0.9996，最低检测限浓度为 0.03125 μg/ml。

2.3 提取回收率试验和方法回收率试验 配制0.125、1、8 μg/ml的低、中、高浓度的异丙酚血浆样品各5份，按“样品预处理”项下依法操作，将所得异丙酚峰面积与同浓度异丙酚标准溶液直接进样的峰面积相比，即为提取回收率;将测定异丙酚面积代入回归方程，求出异丙酚浓度，按测定量除以加入量即为方法回收率。见表1。

2.4 精密度试验 取空白血浆，加入异丙酚对照品，制备成浓度分别为 0.125、1、8 μg/ml的质量控制血浆样品，各5份，按“样品预处理”项下方法操作，1 d内重复测定5次，以测定日内RSD。另取上述不同浓度的血浆样品，同法处理，每日测定1次，重复测定5 d，以测定日间RSD。见表1。

表1 精密度与回收率试验结果n=5，%，±s

表1 精密度与回收率试验结果n=5，%，±s

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2.5 稳定性试验 制备中等浓度(1 μg/ml)的血浆样品溶液，考察室温放置稳定性、冻存稳定性、冻融稳定性，RSD 分别为 2.20%、1.97%、4.02%。结果显示，分析过程中样品稳定。

2.6 药动学研究 7例患者静脉注射异丙酚平均血药浓度-时间曲线见图2，其血药浓度变化经计算机拟合，符合二室开放药代动力学模型，拟合计算得出药代动力学参数。见表2。

图2 异丙酚平均血药浓度-时间曲线

表2 静脉注射2.5 mg/kg异丙酚的药动学参数

2.7 患者血流动力学 7例患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)都有一定变化。见表3。

3 讨论

异丙酚为弱酸性物质，流动相pH值影响色谱行为，经试验比较流动相pH值=4时，既防止药物解离，又改善峰形;比较流动相不同配比，当甲醇∶水为75∶25时，分离良好，可将分析周期控制在8 min内，与文献报道［3］的流动相不同。本试验建立的色谱方法，主药峰形良好，专属性强，能满足异丙酚用于胸外科手术患者的药代动力学研究要求。

表3不同时间点收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、血氧饱和度变化情况n=7，±s

表3不同时间点收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、血氧饱和度变化情况n=7，±s

注:与 T0 比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01

SBP(mm Hg) 120.0 ±16.3 116.4 ±13.8 110.7 ±11.3 112.9 ±8.1 118.6 ±4.8 130.0 ±11.2 136.3 ±12.1*DBP(mm Hg) 76.4 ±8.5 71.4 ±6.9 71.1 ±6.5 72.9 ±11.5 75.7 ±4.5 80.0 ±6.4 85.0 ±8.7*MAP(mm Hg) 91.0 ±10.8 86.4 ±7.2 84.3 ±6.4 86.2 ±9.0 90.0 ±4.4 96.7 ±7.6 102.1 ±9.1*HR(次/min) 74.3 ±11.0 85.0 ±9.1 88.6 ±11.1* 91.4 ±12.8# 89.3 ±11.7* 93.6 ±10.7# 95.0 ±5.0#SpO2(%) 98.7 ±1.1 98.3 ±1.6 98.4 ±1.6 98.2 ±1.4 98.9 ±1.2 98.5 ±1.6 98.6 ±1.4

异丙酚起效快，诱导时理应快速静注，使中枢神经系统迅速达到较高浓度，但对循环、呼吸的抑制作用与注射速度有关，减慢注射速度可减少血压下降、呼吸抑制的发生率，另外注射速度的不同也可明显影响异丙酚的药代动力学［4］，本试验注射时间控制在1 min。还应注意控制采血时间，速度慢影响血药浓度的准确性，速度快容易造成溶血。

有报道异丙酚血浆样品应置于冰箱4℃冷藏，0℃以下会使异丙酚浓度明显下降［5］。本试验血浆样品在－70℃下保存，与林彦俊等［6］报道的样品保存条件一致，避光解冻，经稳定性考察发现含量没有明显变化。

血压和心率等血流动力学指标能间接反应机体对伤害性刺激产生的应激反应，在胸科手术中，插管、切皮、开胸、关胸、拨管等操作对机体刺激强，这就要求麻醉药物和方法的可控性好，能够随时调整麻醉深浅度。从各时间点血流动力学指标可以看出，血压在拔管即刻有显著性差异，可能是由于麻醉减浅，气管拔管时使患者循环水平处于强应激状态，引起短暂而剧烈的血压升高。插管后心率变化明显，说明异丙酚诱导对心率影响较大，但手术过程中血流动力学稳定，能有效地抑制伤害性刺激引起的应激反应，提供了一个合适的麻醉深度。

从异丙酚血药浓度变化得出，静脉注射后10 min患者平均血药浓度下降至1 μg/ml，30 min降至初始平均血药浓度值的1/10，与顾洪斌等［7］报道结果一致，从药动学角度合理解释了异丙酚起效快，作用短的临床特征。

在异丙酚药代动力学试验数据处理中，国内文献报道的模型有二室模型［8］和三室模型［9］，本试验结果表明其符合二室模型，血药浓度呈两个时相下降:第Ⅰ时相下降迅速，直线陡直，是异丙酚给药初在体内快速分布的结果;以后下降缓慢，曲线近平直，是异丙酚在体内逐渐达到分布平衡，进行相对缓慢消除的结果。最适用模型不同可能与异丙酚的输注方式、麻醉方法、所选手术类型以及取血时间长短有关。

异丙酚Vc主要用来计算静脉注射后异丙酚的峰浓度，它本身不代表真正的容积，只反映异丙酚在体内分布的广窄程度。其大小取决于异丙酚脂溶性、组织分配系数及与生物物质(如血浆蛋白)的结合率等。异丙酚CL是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的异丙酚清除，和器官血流量、异丙酚与血浆蛋白结合程度以及器官功能状态等因素有关。在本试验中，Vc为(0.346 ±0.235)L/kg，CL 为(0.017 ±0.006)L·min－1·kg－1，与王祥瑞等［10］报道的青壮年 Vc 和CL 值为0.305 L/kg 和 0.017 L·min－1·kg－1相似，与侯芝绮等［11］报道的老年人药代动力学参数有别，这是由于老年人受心排血量降低和肝血流量减少等因素的影响，而心输出量是决定静脉麻醉药药动学的重要因素。

从本试验患者的半衰期(t1/2)和室间转运速率常数K12、K21、K10等数值可以看出，静脉注射异丙酚后，该药在体内分布迅速，起效和消除快，而且长时间连续应用不易产生蓄积作用。

1 蒋旭.不同靶浓度瑞芬太尼在老年患者胸科手术麻醉中的效果.麻醉与镇痛，2012，19:90-92.

2 Maruyama K，Nishikawa Y，Nakagawa H，et al.Can intravenous atropine prevent bradycardia and hypotension during induction of total intravenous anesthesia with propofol and remifentanil.J Anesth，2010，26:605-611.

3 张惠君，王彦，唐芳丽.RP-HPLC法测定人血浆中丙泊酚的浓度.中国药房，2011，22:2054-2056.

4 Masui K，Kira M，Kazama T，et al.Early phase pharmacokinetics but not pharmacodynamics are influenced by propofol infusion rate.Anesthesiology，2009，111:805-817.

5 连庆泉，上官王宁，王增寿，等.不同年龄患儿异丙酚的药代动力学.中华麻醉学杂志，2005，25:425-427.

6 林彦俊，赵启东，曹伟，等.异丙酚 Marsh药代动力学参数的临床评价.四川大学学报(医学版)，2009，40:946-948.

7 顾洪斌，陈煜.全麻下儿童丙泊酚的药代动力学特征.临床麻醉学志，2007，23:463-465.

8 张双菊，陈敦敏，张晓萍.氯胺酮对丙泊酚药动学与药效学的影响研究.中国药房，2010，21:2065-2068.

9 杨柳，阳国平，黄洁，等.丙泊酚注射液在健康志愿者中的药代动力学与药效学.中国临床药理学杂志，2013，29:136-138.

10 王祥瑞，杭燕南，孙大金.连硬阻滞和全麻病人异丙酚的血药浓度测定.临床麻醉学杂志，1998，14:74-75.

11 侯芝绮，张兴安.老年人与青壮年人丙泊酚药动学的Meta分析.中国新药与临床杂志，2011，30:462-467.