口服普萘洛尔治疗120例婴儿血管瘤的回顾性疗效分析

李建红 李 萍刘建中 崔 荣 冯进云 罗 珍 罗均芬 李 丹 魏海琴

·短篇论著·

口服普萘洛尔治疗120例婴儿血管瘤的回顾性疗效分析

李建红 李 萍∗刘建中 崔 荣 冯进云 罗 珍 罗均芬 李 丹 魏海琴

目的: 评价口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效及不良反应。方法: 对120例普萘洛尔治疗至少6个月以上的婴儿血管瘤患者的临床疗效和不良反应进行评价。结果: 120例患儿服药3个月有效率为59.2%，6个月有效率为96.46%，82例停药时有效率为98.78%。不良反应的发生率为21.67%。结论: 口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤疗效好、不良反应少且轻。

婴儿血管瘤； 普萘洛尔

婴儿血管瘤(infantile hemangioma)是婴幼儿最常见的血管内皮细胞的良性肿瘤，1岁以内的发病率为4%～10%。本病有自限性，但少数在增殖期发展迅速，可出现感染、溃疡、坏死、出血、继发瘢痕、功能障碍、面容毁损等，需要尽早积极干预。部分皮损即使自行消退后也可以残留痕迹，有碍美观。近年来，普萘洛尔作为一种治疗婴儿血管瘤的新方法已经证实其临床疗效。我们进行了一些实践和总结，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 诊断依据 婴儿血管瘤根据临床表现分为浅表、混合和深在三种类型。在血管瘤的基础上出现破溃、糜烂时称为血管瘤溃疡形成或溃疡性血管瘤。皮损发生3个以上称为多发性血管瘤。

1.2 病例选择 选择1个月～2岁患有难治性婴儿血管瘤的患者，临床皮损具有部位特殊、面积较大、生长快速、合并出血或溃疡、可能影响功能、未来可能对美容造成影响、无法短期内通过激光和/或局部注射等方法控制和治疗的特点。排除患有支气管哮喘、心源性休克、心脏传导阻滞(II～III度房室传导阻滞)、重度心力衰竭、窦性心动过缓、过敏史、充血性心力衰竭、糖尿病、肺气肿或非过敏性支气管炎、肝功能不全、肾功能减退、甲状腺功能低下、雷诺综合征或其他周围血管疾病。

1.3 病例资料 选自我科2011年3月至2013年5月期间治疗的已停药或服药至少6个月以上的婴儿血管瘤患者120例，其中男32例，女88例，男女比例为1∶2.75。其中浅表性6例，深在性21例，混合性93例。皮损累及部位包括头面颈部77例，其中头皮3例、面颊额部23例、耳部9例、腮腺10例、口周口唇12例、鼻部8例、眼周10例、眉中1例、颈部3例；躯干、臀部23例，其中肩、胸部5例、乳腺10例、腋背部2例、腹部1例，外阴阴唇4例；四肢19例。1例皮损散发全身16处，并累及肝脏。6例合并溃疡，其中外阴2例、腋窝1例、面部1例、颈部2例。皮损大小2 cm×2 cm×0.2 cm～30 cm×25 cm×4 cm不等。开始服药年龄最小30天，最大8个月，平均3.42个月。120例患者中已停药82例，其中停药半年以上45例，服药时间4～14个月，平均8.2个月；仍在服药38例，其中已服药半年以上33例，1年以上5例，其中1例为停药后皮损复发服药。服药剂量最小0.75 mg/(kg· d)，最大2 mg/(kg·d)，平均1.5 mg/(kg·d)。6个月前开始服药105例，6个月后开始服药15例。1例患者既往有先天性心脏病、房缺II度、肺动脉轻度狭窄。

1.4 治疗方法

1.4.1 所有病例治疗前均由监护人签署知情同意书，然后住我院心血管内科进行常规检查和服药后监测。服药前所有患者行血、尿常规、全血生化、血糖、甲状腺功能检查、心电图、血压等检测，所有皮损行超声多普勒检查。排除服药禁忌症后，开始口服普萘洛尔，服药剂量从0.5 mg/(kg·d)开始，分2～3次口服，每日增加0.5mg/(kg·d)，如反应明显好转或有不适则停止增加剂量，最高2 mg/(kg·d)。观察3天，服药期间行24 h心电监护，如耐受良好，行常规检查后出院继续服药。服药后第1周随访，以后每个月随访。每次复诊对患者的皮损数码拍照存档，常规检查心电图、血压、空腹血糖、电解质、甲状腺功能检查、全血生化等项目，并详细记录不良反应。根据皮损消退情况、不良反应及体重变化，调整药物剂量[最大不超过2 mg/(kg·d)]。在服药过程中如出现发热和严重的呼吸道疾病如咳嗽、气喘时暂停治疗，待好转后再继续服药。

1.4.2 停药标准 皮损完全消退，或皮损稳定、坚持服用1个月未见继续消退，可考虑逐渐减量停药。停药后观察半年，每3个月复诊1次。

1.5 评价标准 疗效判定标准:开始服药后1周、1个月、3个月、6个月、12个月以及停药时分别作1次评估，停药后随访半年，每3个月评估1次。疗效判定:痊愈，皮损消退≥90%；显效，60%≤皮损消退＜90%；有效，30%≤皮损消退＜60%；无效，皮损消退＜30%。以痊愈加显效占总例数的百分比为有效率。溃疡皮损完全愈合判断为溃疡痊愈。

1.6 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行处理。采用方差分析和Pearson线性相关性分析。

2 结果

2.1 疗效评价 120例患儿服药后1周即见皮损停止增生、开始逐渐缩小(图1，图2)。部分患者在服药后24 h即见到25%的消退。服药期间疗效评估见表1。随着服药时间的延长，有效率逐渐增高。服药后第1周、1个月、3个月、6个月时皮损的消退情况两两比较均有统计学差异(均P＜0.001)。有效率和服药时间之间线性相关性分析表明，服药开始到6个月时的相关性分析示r＝0.988，P＜0.05，有效率与服药时间呈正相关；但是随着服药时间继续延长，第6个月和第12个月皮损消退的有效率之间比较无统计学差异，从服药第1周到12个月时的相关性分析示r＝0.877，P＞0.05，有效率与服药时间无线性相关关系。

图1 A1、A2:腮腺部位红斑肿块服用普萘洛尔治疗前；B1、B2:治疗1个月后；C1、C2:治疗3个月后，可见肿块明显变小；D1、D2:治疗6个月后(停药前):可见红斑肿块明显消退

图2 A:左侧额部皮损口服普萘洛尔治疗前；B:治疗1个月后；C:治疗3个月后；D:治疗6个月后；E:治疗12个月后

6例溃疡性血管瘤的溃疡皮损服药1周后均出现不同程度的好转，服药1个月时，溃疡面全部愈合，全部皮损在服药半年时达到了90%以上的痊愈。1例伴有肝脏皮损的多发血管瘤患者服药3个月时复查B超示肝内皮损消失。

2.2 停药后疗效评估 停药后部分皮损出现少许反复，表现为红斑增多或深部皮损增大，但均已处在稳定状态，未做特殊处理，继续观察随诊。只有1例患者停药后5个月皮损复发，继续服药，仍有效。停药后疗效评估见表2。停药时和停药后3个月、6个月时的皮损消退有效率相比无统计学差异(均P＞0.05)，无线性相关性(r＝0.834，P＞0.05)。

表2 82例已停药婴儿血管瘤患者疗效比较

2.3 停药后皮损残留情况评估:共82例。

皮损完全消退20例(24%)；红斑33例(40.2%)；毛细血管扩张25例(30.5%)；脂肪纤维组织18例(22%)；色素改变(包括色素减退和色素沉着)7例(8.5%)；皮肤松弛2例(4.87%)；皮肤瘢痕6例(7.3%)。

2.4 不良反应评价 发现不良反应共26例(21.67%)，包括心脏异常11例(9.16%)，主要包括不完全右束质传导阻滞、I度房室传导阻滞、心率减慢；腹泻10例(8.3%)；入睡困难、烦躁、AST、ALT略增高、牙釉质变黑、甲低各1例(0.08%)，但均较轻微，未影响继续治疗。服药期间一些相关指标包括血常规、电解质、血糖均未见异常。1例既往有心脏基础疾病患者服药后各项指标均未见异常。

3 讨论

普萘洛尔(propranolol)是临床上常用的β受体阻滞剂，主要用于各种快速性心率失常、心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤等的治疗。其不良反应主要是心动过缓、低血压和低血糖等，但总体不良反应少、耐受性好。Leaute－Labrèze在2008年首次报道普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的作用后，国内外学者已报道了普萘洛尔在治疗婴儿血管瘤方面的有效性。1－4

我们的观察结果发现:(1)口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤起效快:部分患者服药24 h就能见到明显消退。(2)疗效好:服药6个月时皮损消退的平均有效率达到96.46%，停药时达到98.78%。服药剂量我们选择在平均1.5 mg/(kg·d)，最大不超过2.0 mg/ (kg·d)，根据目前文献报道，国内有小剂量治疗有效的报道，5，6但大部分建议在2 mg/(kg·d)，并且已经被临床证实有很好的耐受性和疗效，4因此2 mg/ (kg·d)是临床推荐的安全剂量，也可根据患者实际情况个体化选择剂量。(3)复发率低:大部分患者治疗结束后皮损无明显复发，基本处于稳定状态，有效率可以一直持续在95%以上，仅1例患者皮损复发如前，继续服药仍有效。(4)对系统血管瘤的治疗也有效:1例肝脏血管瘤经治疗3个月后完全消失。部分患者服药结束后仍有一定的皮肤残留，这与服药开始的时间、皮损部位、皮损性质等诸多因素有关，需要在服药开始时与患者家长充分沟通。但是本治疗无疑是最终能够达到美容效果最佳的疗法，尤其是面部皮损的首选。从婴儿血管瘤本身的发展过程以及药物本身的药理特性来看，6个月前皮损处于快速生长期、新生血管对药物的反应最好，因此开始服药的年龄建议越早越好，最小1个月就可以开始治疗。服药时间一般建议6个月以上，可根据实际情况适当延长。

关于服药过程中的不良反应国内外目前有类似报道，4主要有气喘、低血压、苍白和肢端发冷、低血糖等，另外，Jian等7报道在亚洲人中发现粒性白细胞缺乏症、低体温等。我们发现不良反应的发生率为21.67%，其中与心脏相关的不良反应及腹泻最多见，但一般较轻微。我们发现1例牙齿改变，国外有龋齿的报道，8其他如甲状腺功能低下、烦躁不安等均较少。关于国外报道常见的低血糖9，10和高血钾11我们未监测到。与国外文献4，12比较，不良反应发生的比率较低，考虑与人种以及用药剂量较小有关系。此外，关于支气管痉挛的不良反应，我们的病例中未见到，分析可能与我们在服药时交代家长如果患儿出现咳嗽发热的症状时需停用普萘洛尔或减量有关，从而避免了普萘洛尔对气道的影响。总之目前还没有见到严重威胁生命的不良反应发生，这与国内外报道一致。2，3尽管服药期间不良反应的出现相对少且轻微，但是因为药物本身可能会导致一些严重不良反应的出现，且服药群体为婴幼儿，因此不良反应的监测非常重要，应坚持定期随诊。其中低血糖一般在夜间或者禁食时间很长的情况下服药时容易出现，应当在患者的服药指导中特别提醒。由于本药用于婴儿血管瘤治疗的时间仅有4年，其远期的安全性尚需积累大样本资料才能确定。

目前普萘洛尔已经被大样本证实其临床的有效性，根据一些与糖皮质激素治疗的对比资料，13我们认为可以替代糖皮质激素作为婴儿血管瘤的一线治疗，与国内外文献报道一致。14，15在无服药禁忌症的情况下，口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤无疑是一种安全有效地治疗方法。但目前国内无儿童剂型、无药物说明书的保护，因此在服药开始时应与家长充分沟通并签署知情同意书后，入院观察5～7天后再使用。

因婴儿血管瘤本身的良性结局，临床医生应慎重选择病例，切忌滥用或盲目使用。对于面部特别是口周、眼周、耳廓及女婴乳房等容易引起功能障碍和影响美观的部位，不宜注射或手术等治疗。外阴肛周皱褶部位血管瘤巨大者容易破溃出血，泛发或节段性血管瘤如皮损较大且生长迅速者，宜积极干预。而那些已经度过快速生长期，或者已经开始消退、部位相对影响较小的病例可以选择观察随访、美容激光治疗、约束疗法等。

(致谢:深圳市儿童医院心血管内科病房全体医护人员。)

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3Gan LQ，Ni SL，Tan Q，et al.A retrospective study of propranolol therapy in 109 infants with infantile hemangioma.Pediatr Dermatol，2013，30(2):270－272.

4Gunturi N，Ramgopal S，Balagopal S，et al.Propranolol therapy for infantile hemangioma.Indian Pediatr，2013，50(3):307－313.

5秦中平，刘学键，李克雷，等.小剂量普萘洛尔口服治疗婴儿血管瘤的近期疗效与安全性评价.中华医学杂志，2009，89 (44):3130－3134.

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(收稿:2013－06－27 修回:2013－09－10)

Retrospective analysis of 120 patients w ith infantile haem angioma treated w ith propranolol

LI Jian-hong，LI Ping，LIU Jian-zhong，et al.Department of Dermatology，Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen，518026

Objective:To analyze the therapeutic efficacy and side－effects of propranolol in the treatment of infantile haemangioma(IH).Methods:Clinical data of 120 patientswith IH treated for at least sixmonths were analyzed retrospectively.Results:The effective rate was 59.2%in 3months，96.46%in 6 months and 98.78%at the end of treatment.Adverse effectswere found in 26 cases(21.67%).Conclusion:Oral propranolol is effective in the treatmentof IH with a few minor side－effects.

infantile haemangioma；propranolol

深圳市科技局基金(编号:201103135)

深圳市儿童医院皮肤科，518026

∗通信作者