铁过载与糖尿病及其神经并发症的研究进展

张 琳 综述，李 竞，赵 湜 审校

(1.湖北省荆门市第一人民医院内分泌科 448000;2.武汉大学人民医院内分泌科，武汉 430060；3.湖北省武汉市中心医院内分泌科，武汉 430014)

铁是人体中最丰富的过渡金属，它既是许多含铁蛋白发生重要生化反应的必需元素，又能作为生物氧化损伤的催化剂，通过Fenton反应，产生大量高细胞毒性的羟自由基造成组织器官损伤。近年来大量研究提示铁在2型糖尿病(T2DM)发生、发展过程中扮演着重要角色，两者之间是相互影响的，铁代谢影响了糖代谢，而长期高血糖又损伤铁代谢通路，在相互关系中，氧化应激和炎症因子可能起到枢纽作用[1]。本文就铁过载与糖尿病及其神经并发症的相关性作一综述。

1 铁过载概述

铁过载是指铁在体内过度沉积，导致重要器官的损害和功能障碍，尤其是心脏、肝脏、胰腺、垂体和关节。这是由于当铁供给超过铁需求时，机体内缺乏清除过多铁的机制，从而导致体内总铁量增高，造成组织损伤，引起毒性表现。

生理情况下，成人每天从食物中摄取1～2 mg铁。当饮食中铁被十二指肠和空肠上端黏膜吸收入血后，与转铁蛋白结合，运输到全身各细胞加以利用。机体铁储存量的调节主要靠小肠吸收和机体铁需要之间的平衡[2]。当机体缺铁时，增加了小肠对铁的吸收；铁负荷过多时，这种调节机制却并不完善,因此易导致铁负荷水平过高,进而促发肝脏、心血管、糖尿病等疾病。血清铁蛋白(serum ferritin,SF)能反映体内铁存储量及机体的营养状态，是判定体内铁缺乏及铁负荷过大的有效指标，通常认为SF>300 μg/L，转SF饱和度大于45%，即可诊断为铁超负荷。据估计，目前全世界约有几百万人患有铁超负荷症[3]。

2 铁过载与糖尿病

2.1铁过载与糖尿病相关的临床及流行病学证据 越来越多的流行病学研究表明：不论是1型糖尿病、T2DM还是妊娠糖尿病,都有部分患者普遍存在铁代谢指标异常，表现为血清铁、SF、转SF饱和度显著高于普通人群。Ren等[4]在对T2DM家系研究中发现，SF水平由高至低依次为：T2DM患者、葡萄糖耐量降低者、糖耐量正常伴一级亲属家族史者、健康对照者，说明铁在糖尿病发病进程中有相当重要的地位。雷海燕等[5]研究发现，T2DM患者SF水平显著高于健康者，且T2DM 患者SF水平与空腹血糖、低密度脂蛋白水平及胰岛素抵抗指数呈正相关，与餐后胰岛素、C肽水平以及胰岛素分泌指数呈负相关。张惠英等[6]研究发现与健康人相比，单纯糖尿病组和并发症组SF含量较高，可溶性转SF受体(sTfR)含量较低。Rajpathak等[7]也发现sTfR水平升高与患有糖尿病风险有关，未来可以检测sTfR水平，并且通过干预sTfR水平降低体内铁储存，减少糖尿病的发病率。同时，研究发现放血治疗可引起糖化血红蛋白(HbA1c)水平下降，胰岛素分泌及胰岛素敏感性得到改善[8]。经常献血者的铁负荷下降已被证实能改善餐后高胰岛素血症，增加胰岛素的敏感性，是避免发生糖尿病的一个保护因素。而在糖尿病大鼠模型中，无论饮食中有没有加入过量的铁，都可以引起铁代谢异常，铁调素与转SF-1表达[9]。Jiang等[10]发现在糖尿病患者中铁调素水平较高，这可能是由于血清SF和IL-6升高所致，其中铁调素可能通过减少铁的吸收，从而在T2DM中发挥重要作用。

de Oliveira Otto等[11]的研究亦证明了摄取来自红肉中的血红素铁，而非来源于其他，增加了患者代谢综合征、T2DM、冠心病风险。一项回归分析表明，随着SF水平的升高，糖尿病发生的危险度逐步增大，提示体内铁含量过高是T2DM的一个独立危险因素[12]。查英等[13]对1 591名老年T2DM和糖耐量受损(IGT)患者调查发现，老年T2DM患者体内铁超负荷；随着SF的升高，胰岛素抵抗逐渐增加，而胰岛β细胞功能呈下降趋势。

2.2铁与胰岛β细胞 早期就有研究发现，铁过载的非糖尿病及糖尿病患者胰岛细胞内铁沉积增多，并选择性储存在胰岛β细胞内，引起β细胞凋亡。1994年MacDonald等[14]在用20 mmol/L的葡萄糖溶液处理小鼠胰岛细胞时意外地发现，胰岛β细胞内存在大量的脱铁SF，铁离子选择性滞留在β细胞并引起糖尿病。在我国，冯婷等[15]在正常离体大鼠胰岛细胞体外灌注实验发现，胰岛细胞经过一定浓度(0.05 mmol/L、0.1 mmol/L)氮基三醋酸铁(FeNTA)的培养液孵育5 h后，试用含16.7 mmol/L葡萄糖的刺激液灌注，胰岛素分泌相与单纯的高糖刺激对照组完全不同，与对照组相比，FeNTA组一相胰岛素分泌峰值几乎完全消失。研究表明，一定浓度的铁负荷可能通过损害胰岛素一相分泌而导致糖代谢的异常。Cooksey等[16]对糖尿病肥胖大鼠模型限制了饮食铁或口服铁螯合剂治疗后，显著增加胰岛素敏感性和β细胞功能，使大鼠保持正常糖耐量，效果持久而可逆。

2.3铁与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗在T2DM的发生和发展中扮演举足轻重的角色。铁过载可能正是通过胰岛素抵抗途径来参与糖尿病的发生和发展的。在伊朗德黑兰的一个横断面研究发现[17]，糖尿病患者有较高的胰岛素抵抗、HbA1c和血清SF，其中血清SF与胰岛素抵抗、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均呈正相关,揭示了T2DM患者体内铁储存，炎症和胰岛素抵抗之间的相关性[1]。Andrews等[18]在体外培养肝细胞和脂肪细胞时，加入20、40 μmol/L铁剂，并用20 mmol/L葡萄糖后加以诱导，铁过载的肝细胞增加了NF-κB，IL-6和TNF-α mRNA的表达，降低Mfn-2 mRNA表达；铁过载的脂肪细胞细胞增加NF-κB的mRNA表达，并降低Mfn-2的表达。其中IL-6和TNF-α是脂肪组织分泌的促炎症细胞因子，可以导致胰岛素抵抗，肝脏中IL-6和TNF-α通过抑制磷酸化或人胰岛素受体底物1(IRS1)的泛素化诱导胰岛素抵抗。由此可见，在胰岛素抵抗的发展过程中，铁是T2DM的危险因素。Frederic等[19]研究发现体内SF水平和转SF饱和度与糖代谢异常呈正相关，支持了铁代谢有可能引起胰岛素抵抗和T2DM发生的假设。Pollak等[20]研究发现，具有神经保护功能的铁螯合化合物M30能降低肝SF水平，增加肝脏胰岛素受体和葡萄糖转运体-1水平，能改善T2DM小鼠的糖耐量。

2.4铁代谢、糖代谢与氧化应激 以上这些研究提示体内铁过载可能对糖尿病的发生、发展起到了推动作用。其机制目前主要认为是铁过载引起的体内氧化应激所致。氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的病理生理基础[21]。体内大量的铁离子，作为生物氧化应激损伤的催化剂，主要通过Fenton反应(Fe2++H2O2→Fe3++OH·+OH-)产生具有高活性，高细胞毒性羟自由基OH·，从而引起胰岛β细胞损伤,诱发胰岛素抵抗和糖尿病并发症。过量活性氧自由基可以使脂质过氧化，膜流动性大幅度降低，严重影响到细胞膜和细胞内各种带膜细胞器或亚细胞结构(如线粒体、溶酶体等)的物质交换功能[22]，最终导致细胞破裂，引起蛋白质失活、交联和变性；对糖类的损伤导致主要由糖蛋白构成的细胞膜上各种受体功能的改变，影响细胞信号传导。氧自由基其对细胞的损伤主要是对溶酶体、线粒体两种细胞器产生破坏。肝细胞、心肌细胞和胰岛β细胞富含线粒体,因此容易受到氧化应激的损伤。

在正常的生理情况下，转铁蛋白(TF)足以结合血清中存在的大部分游离铁离子，只有小部分血清铁是以非转SF结合铁形式存在，从而保证没有足够游离铁来催化氧化应激的发生。而糖尿病患者体内铁代谢平衡被破坏，使循环SF和TF中铁结合位点利用率显著降低，导致血浆中游离铁大量增加而致氧化应激发生[23]。

3 铁过载与糖尿病神经病变

铁促进氧化应激是神经细胞损伤的重要病理机制，铁主要通过芬顿化学反应产生羟自由基等高活性自由基，这些高活性自由基使线粒体电子传递系统受损，胞内钙平衡紊乱，蛋白酶作用加强，膜脂质过氧化反应增强，最终导致细胞死亡及多种神经系统疾病[24]。在体外试验中发现，神经细胞在含低浓度铁培养基(5 μmol/L)中可以正常生长，而在含高浓度铁的培养基(≥10 μmol/L)中，7 d以后就出现大量死亡，这些细胞死亡的原因是由于铁浓度的增高诱发的氧化应激反应所致。随着铁浓度增加，神经元死亡率增加，丙二醛的含量增加，这些结果说明，高浓度铁培养的神经元死亡可能是由于铁诱导的脂质过氧化反应所致，铁过载可能加速了神经元的衰老和死亡。

氧自由基的活性升高，已证明与糖尿病及血管并发症的病因有关[25]。最近的研究表明，神经内膜灌注受损是实验性糖尿病神经纤维功能障碍的主要原因。自由基清除剂治疗，防止了对糖尿病大鼠神经传导功能异常的发展。在体外实验表明，由过渡金属离子催化的葡萄糖自氧化反应是糖尿病自由基的潜在来源。早在1995年Cameron等发现去铁胺可以恢复糖尿病大鼠运动和感觉神经传导速度，坐骨神经血流灌注及神经滋养血管的内皮依赖性舒张功能。在大鼠诱导糖尿病后2个月，其坐骨神经传导速度减少了20%，而有90%在去铁胺治疗2周后恢复正常。大鼠坐骨神经的神经营养内膜血流量患糖尿病后减少45%，但可被去铁胺完全矫正。相比之下，去铁胺对非糖尿病大鼠血流传导速度则没有影响。因此，由过渡金属代谢紊乱催化的葡萄糖自氧化反应所产生的活性氧自由基是糖尿病早期神经血管病变的主要原因。2001年Cameron等[26]又继续深化了这个实验，发现糖尿病大鼠在8周后，坐骨神经血流量和传导速度分别减少了48.3%和19.9%。静脉注射了2周羟乙基淀粉去铁胺后，可以纠正这些现象。若只注射淀粉是无效的，在注射去铁胺第一天神经血流量迅速增加，第9天时达到正常血流速度，到第27天时又下降至糖尿病神经血流量水平。相比之下，神经传导速度改变则较慢，到第6天时达到正常传导速度，27 d时又下降至糖尿病水平。这说明铁的催化反应在实验性糖尿病神经血管病变中发挥了重要作用。在人体体内试验中，亦获得如此效果。但是糖尿病神经病变、铁代谢水平、氧化应激三者是否相关尚无明确证据，目前关于这方面研究较少。

综上所述，铁过载与糖尿病及其神经并发症的发生、发展都有着十分密切的关系。但确切的机制尚未明确阐明，有待进一步研究和探讨。

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