大承气汤防治肠屏障功能障碍的研究进展＊

付少丽 综述，朱京慈 审校

（第三军医大学护理学院，重庆 400038）

肠屏障功能障碍（intestine barrier functional disturbance，IBFD）是由创伤、手术、放化疗、严重感染等应激状态或长期肠外营养等原因引起的肠黏膜受损、萎缩，肠黏膜通透性增加，肠道菌群失调，从而导致细菌和（或）内毒素易位，并可诱发和（或）加重全身炎症反应综合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），对疾病的发生、发展和转归有重要影响［1］。故早期防治和改善IBFD具有重要意义。近年来，动物实验与临床试验研究均发现大承气汤对肠黏膜屏障具有较好的保护作用，降低肠黏膜通透性，调节肠道菌群失衡和免疫功能，减少炎症因子的产生，从而起到预防和治疗IBFD的作用。现将大承气汤防治IBFD的相关研究进展作一综述。

1 大承气汤的药理作用

1.1 大承气汤药理作用 “大承气汤”原出自东汉张仲景所著《伤寒论》中，是针对阳明腑有形实热所形成的燥结而设的寒下峻剂，其方剂组成为：大黄、厚朴、枳实、芒硝。四味合用，有通顺腑气、推陈致新之功［2］。本方传统用于阳明腑实证所致的大便秘结、热结旁流、下利清水、高热神昏等症的治疗；现用于急性胰腺炎、感染性休克、腹部手术的术前准备或术后腹胀及严重创伤呼吸窘迫综合征等的治疗［3］。

为进一步开发及合理应用大承气汤这一经典方剂，有学者对其药理作用进行了探讨。近年研究发现，大承气汤有增强胃肠道平滑肌蠕动及推进运动功能，增加肠容积和肠袢血流量，降低血管通透性，减轻组织水肿，修复肠黏膜屏障；促进坏死组织吸收，抗感染，抑制菌群移位，能够有效地降低急性腹腔炎症致SIRS／MODS患者外周血的肿瘤坏死因子（TNF）、IL－6、氧自由基、NO的水平而发挥肠道保护作用［4－6］。此外，还有研究发现，大承气汤具有显著的抗菌、抗炎、解热、抗氧化等作用，能提高机体免疫力，抑制内毒素产生致炎因子，且对脑、肺、肝、胰脏等重要脏器具有明显的保护作用，还可及时清除消化道内有机磷［7－14］。

1.2 大承气汤防治IBFD理论依据 通里攻下法为中医学八大治则之一，常用于疏通肠腑，增强肠蠕动，恢复肠功能等。大承气汤为中医通里攻下法中寒下法的代表方剂，它不仅能够改善胃肠道缺血，减少内毒素的吸收，还具有良好的免疫调节功能。IBFD损伤是阳明腑实证发生的病理生理基础，是通里攻下法治疗的靶点，保护肠道屏障功能，可阻止或有效减少内毒素血症的发生和细菌移位，从不同水平阻断炎性因子的连锁反应［15］。

2 大承气汤防治IBFD的动物实验研究

2.1 保护肠道机械屏障 大承气汤通过维持肠黏膜组织完整性、降低过高肠黏膜通透性、促进肠蠕动和增加肠黏膜血流量来实现对肠黏膜机械屏障的保护。刘勇等［16］研究了大承气汤对大面积烧伤大鼠早期肠道组织结构和蠕动功能的影响，发现伤后24h，大承气汤组肠道酚红的推进距离明显长于对照组；伤后72h，大承气汤组病理改变较伤后24h明显减轻，肠黏膜形态近似正常，肠道黏膜基本愈合，而对照组改善不明显。高悦等［17］观察了大承气汤对急性肠缺血再灌注损伤大鼠的保护作用，结果发现大承气汤干预组与模型组比较，在肠缺血再灌注1、2h后，大鼠肠黏膜血流量明显增多，全血中性粒细胞数量降低，血浆炎性介质TNF和IL－6水平也显著降低。上述研究表明，大承气汤能够改善肠道运动功能，保护肠黏膜上皮完整；增加肠黏膜血流量，改善肠道微循环，促进肠黏膜损伤后修复，降低肠道内毒素的吸收，继而防止全身炎性反应的发生。

2.2 保护肠道免疫屏障 肠道黏膜免疫防御系统是抑制性免疫而非激活性免疫，由分泌性免疫球蛋白（SIgA）和肠相关淋巴组织等构成。苏征等［18］观察大承气汤颗粒药物血清对小鼠肠上皮内淋巴细胞（intestinal intraepithelial lymphocytes，IELs）产生IL－2和IL－6的作用，发现IELs产生了IL－2和IL－6，大承气汤颗粒药物使血清IELs生成IL－2和IL－6的量显著高于对照组，且生成的IL－2高于IL－6的100余倍，提示大承气汤具有增强小鼠IELs产生IL－2及少量IL－6的作用，以维护肠道免疫屏障。吕冠华等［19］观察了大承气汤对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠小肠黏膜SIgA及CD3、γδT细胞的影响，发现SAP模型组与假手术组比较，SIgA水平降低，CD3、γδT细胞百分率降低；大承气汤治疗组与对照组比较，SIgA水平有所增加，CD3、γδT细胞百分率明显上升，表明大承气汤通过影响肠黏膜SIgA的分泌和CD3、γδT细胞的表达，对SAP大鼠肠黏膜免疫屏障功能具有一定的保护作用。上述研究结果表明，大承气汤对机体的免疫调节作用是防治IBFD的重要机理之一。

2.3 保护肠道生物屏障 肠道生物屏障可通过生物拮抗及免疫机能构成生物防线，抵御入侵的微生物。陈海龙等［20］以腹腔注射无菌酵母多糖A制备大鼠MODS模型，探讨MODS大鼠肠道细菌的变化及其与肠源性内毒素血症和细菌易位的关系及大承气汤对其的影响，发现MODS大鼠肠道菌群出现明显变化，发生肠源性内毒素血症和细菌易位，大承气汤组周围静脉和门静脉血中的内毒素水平以及肠腔内毒素水平低于对照组，肠球菌、肠杆菌的数量明显减少，而双歧杆菌和乳酸菌下降的程度较对照组慢；对照组细菌易位阳性率是83.33%，大承气汤组肠道细菌易位的发生率明显减少，为33.31%。以上结果提示大承气汤可以通过增加有益菌的定植力，促进肠道微生态平衡，从而保护肠道生物屏障，防治细菌易位和内毒素血症。

3 大承气汤防治IBFD的临床应用研究

3.1 从肠道自身反映大承气汤防治IBFD 有学者通过研究大承气汤对肠黏膜机械屏障、免疫屏障及生物屏障的修复作用，进而证明大承气汤对IBFD具有防治作用。肠黏膜通透性增高，是机体遭受创伤后肠道屏障功能衰退的重要表现。张锐等［21］通过观察加味大承气汤灌肠对 MODS患者肠道黏膜屏障功能障碍的治疗，发现大承气汤能够降低患者尿中尿乳果糖／甘露醇比值（M／L），血液D－乳酸含量也明显降低，说明大承气汤治疗MODS患者可降低患者的肠道黏膜通透性，防治肠黏膜屏障功能的破坏。余丹凤等［22］通过观察大承气汤对行机械通气严重脓毒症患者炎性反应及免疫调节功能的影响，发现观察组治疗后炎症相关性指标炎性介质TNF、IL－2、IL－6和急性时相蛋白C反应蛋白和酸性糖蛋白各值较对照组下降明显；观察组免疫相关性指标淋巴细胞亚群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋与对照组同期比较均有差异，提前恢复到正常值；表明大承气汤用于脓毒症的治疗能减少炎性介质的产生、抑制炎性反应并具有免疫调节功能。杨润华等［23］研究不同时机应用大承气汤对危重症患者肠道复苏的影响，甲组给予常规肠道复苏，乙组于肠道复苏前应用大承气汤，丙组于肠道复苏后应用大承气汤。结果显示，乙组肠功能障碍评分低于甲、丙组，完全肠内营养率高于甲、丙组；肠道细菌全身感染率、腹腔器官感染率低于甲、丙组。提示大承气汤能促进肠道复苏，减轻肠黏膜屏障的破坏，抑制肠道细菌异位，有效改善IBFD。

3.2 从全身状态反映大承气汤防治IBFD 大承气汤可降低患者血清内毒素水平，抑制过度炎性反应，保护肠屏障及相应的靶器官，起到对IBFD的防治作用。Chen等［24］观察大承气汤对重症急性胰腺炎患者肠黏膜通透性的影响，发现对照组和大承气汤组MODS发生率分别为75%和40%，胰源性感染率分别为20%和10%；患者血清血内毒素、C－反应蛋白、IL－6和TNF－α治疗组下降幅度均显著高于对照组。向世伦等［25］观察了中药复方大承气汤对全胃切除后消化道重建患者预后恢复的影响。结果显示，对照组与复方大承气汤组手术后并发症发生率分别为14%和2%，病死率为3%和0；复方大承气汤组体质量变化较对照组增加0.9kg，总蛋白水平也是对照组的1.23倍，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；复方大承气汤组患者进食量和预后营养指数均高于对照组，且进食次数和GSRS评分较对照组下降。

综上所述，大承气汤通过各种不同的作用机制，对肠黏膜的机械屏障、免疫屏障以及生物屏障有很好的保护作用，随着对其研究范围的进一步深入和扩大，运用其保护肠黏膜屏障功能从而防治肠屏障功能障碍的前景将会非常广阔。但由于大承气汤攻下之力颇峻，为“峻下剂”，重症创伤患者在伤后普遍存在肠黏膜应激性损伤，临床应用本方稍有不慎，容易导致严重创伤患者出现泻下不止甚致阴血亏虚的情况，一定程度上制约了大承气汤在创伤领域中的普遍应用。因此，如何科学的运用大承气汤以提高疗效及安全性，更好的发挥其防治创伤后肠屏障功能障碍的作用值得进一步探讨。

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