吉西他滨单药与多西他赛单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究

王翠华 曲范杰 孔研

肺癌的发病率及死亡率居世界之首，已报告在新诊断的晚期非小细胞肺癌中，≥65岁的老年患者占50%以上，≥70岁的老年患者占30%～40%，大多数老年肺癌患者最终死于化疗的合并症及脏器衰竭[1]。因此，老年肺癌的治疗是目前临床医师极为关注的热点，如何使老年肺癌患者在晚年的治疗中得到较好的生活质量，延长生存期，是医疗上急待解决的重要问题。目前铂类联合第三代细胞毒药物的两药联合是标准的一线方案，但结合老年患者重要脏器的储备功能已差，对化疗药物耐受性极差的特点，本研究对比吉西他滨单药与多西他赛单药一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应，为老年肺癌患者的一线化疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 55例患者来源于大连市第三人民医院收集2007年1月1日～2012年10月1日住院患者，均经病理学或细胞学确诊的NSCLC,均有可客观测量病灶。其中男性28例，女性27例。年龄为67～80岁，平均为71岁。腺癌为24例，鳞癌为21例，肺泡癌为5例，大细胞癌为2例，腺鳞癌为2例，未分化1例。 全部患者的肝肾功能、血常规、心电图检查正常。Karnofsky评分>70分。体力状况评分(PS)评分0～1分。患者随机分为吉西他滨组或多西他赛组。两组间患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2治疗方案 吉西他滨组：吉西他滨1000 mg/m2,d1、d8，静脉滴注30 min。多西他赛组：多西他赛75 mg/m2, d1,静脉滴注。两组患者均以21 d为1周期。所以患者在接受多西他赛治疗前一天始予地塞米松口服，连服3 d。

表1 两组患者一般资料(例)

1.3疗效及毒性反应评价 化疗疗效的评价按照WHO制定的实体瘤疗效标准(RECIST),分为完全缓解(CR),部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。以(CR+PR)计算有效率(RR)。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性反应评定标准分为0～4级。连续用药2个周期评价疗效，如病情缓解应于4周后进行疗效确认。

1.4随访 所有的患者均有完整的随访资料，随访时间截止于2013年10月1日。

1.5统计学方法 数据分析使用SPSS 16.0软件。两组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效 55例无CR病例，吉西他滨组PR 8例，SD 11例，PD 10例，有效率为27.8%, 中位生存期为5.5个月；多西他赛组PR 7例，SD 12例，PD 7例，有效率为26.9%,中位生存期为6个月。两组比较有效率及中位生存期差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2不良反应 组患者的主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、黏膜炎、肝功损害、乏力等。吉西他滨组与多西他赛组血液学毒性发生率分别为47.8%和50%。差异无统计学意义(P>0.05)，其中III/IV度血液学毒性均未超过5%。其他的毒副反应发生率两组相似，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来,由于人口老龄化，老年肺癌的发病率及死亡率逐年上升，多数患者确诊时已为在晚期，失去了手术机会。ELVIS试验[2]明确，年龄并不是老年晚期NSCLC患者化疗的绝对禁忌，对于一般状况较好的患者，化疗优于最佳支持治疗[3]。但随着年龄的增加，全身各系统器官逐渐趋向衰老而产生退行性变化，各器官的功能调节作用明显下降，从而影响化疗药物在体内的代谢和排泄，而且老年患者的骨髓储备力量减弱，各种应激反应和耐受性也相对较差，在化疗过程中易骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应。因此，对于老年非小细胞肺癌患者化疗方案的选择除了考虑疗效，更应兼顾其生活质量及其对化疗药物的耐受性，让患者真正从治疗中获益。

目前，第三代新的细胞毒药物单药化疗是老年晚期NSCLC一线治疗方案之一，老年晚期NSCLC单药化疗与最佳支持治疗相比，可提高生存率，改善生活质量[4]。吉西他滨是新一代治疗NSCLC有效治疗药物，它可以在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，形成有抗癌活性的二磷酸和三磷酸双氧胞嘧啶核苷[5]，其单药治疗NSCLC的有效率为20%～27%。Quoix等[6]报道吉西他滨单药治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的有效率为25%，且耐受性较好，可有效改善Karnofsky评分，延长PFS。多西他赛是半合成的紫杉类衍生物，属于细胞周期特异性药物，通过促进小管聚合成稳定的微管，并抑制其解聚使微小管的数量显著减少，抑制肿瘤细胞分裂，将细胞阻断于M期，其作用机制与紫杉醇相同，稳定微管的作用是紫杉醇的2倍[7]。 诱导凋亡可能是化疗药物引起细胞毒作用的一个重要机制， blc-2蛋白是一种凋亡抑制剂，而多西他赛是一种有效的blc-2磷酸化诱导剂，诱导包括肺癌在内的blc-2蛋白过表达的实体瘤的凋亡; 多西他赛在细胞浓度高且潴留时间长,对于过度表达P糖蛋白的许多人类肿瘤多药耐药相关蛋白具有抗癌活性。在NSCLC的临床治疗中,多西他赛主要作为复发或转移肺癌的二线治疗,具有良好的疗效。2002年美国批准多西他赛可以作为一线用药以来，已有临床资料证明了该药的良好疗效[8]。有报道一线治疗老年NSCLC患者的有效率为21.7%～38%，患者的中位生存期为6.3～8个月[9]。本研究结果与以上报道基本相符。本研究针对老年晚期NSCLC的特点，观察吉西他滨与多西他赛单药化疗疗效及安全性，结果显示：55例无CR病例，吉西他滨组有效率(27.6%) 中位生存期为5.5个月；多西他赛组有效率(26%)中位生存期为6个月。两组比较有效率及中位生存期无统计学意义。两组的安全性尚可，III/IV度血液学毒性均未超过5%，并且经对症治疗后均恢复良好，患者耐受性较好。

目前，分子靶向治疗也给老年患者提供了一种治疗手段，EGFR-TKI已广泛应在晚期非小细胞肺癌中，亦可用于老年NSCLC患者的一线治疗，其对肿瘤细胞的选择性高，耐受性好，符合老年患者用药原则，是老年晚期NSCLC患者治疗的选择之一。本研究中PD的患者应用靶向治疗，也有一部分患者受益。

总之，根据老年患者的一般状况，合理的选择治疗方案进行个体化治疗，会延长患者的生存期，提高其生活质量。吉西他滨与多西他赛单药治疗老年晚期NSCLC患者安全有效，生活质量改善，两者的疗效及安全性相当，均可作为老年晚期NSCLC患者一线方案应用于临床。

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