健肝消脂颗粒治疗气滞血瘀型非酒精性脂肪性肝病的临床研究

温伟波 金梦雪 房 昉

1.云南省中医医院，云南昆明650021；2.昆明市中医医院，云南昆明650011；3.云南中医学院，云南昆明650011

健肝消脂颗粒治疗气滞血瘀型非酒精性脂肪性肝病的临床研究

温伟波1金梦雪2▲房 昉3

1.云南省中医医院，云南昆明650021；2.昆明市中医医院，云南昆明650011；3.云南中医学院，云南昆明650011

目的观察健肝消脂颗粒治疗气滞血瘀型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的临床效果。方法选择2011年12月～2013年3月云南省中医医院就诊患者，将80例气滞血瘀型NAFLD患者随机分为两组，治疗组口服健肝消脂颗粒（5 g/次，3次/d），对照组口服荷丹片（1.46 g/次，3次/d），疗程均为3个月，观察治疗前后中医证候、肝脾CT比值、肝脏B超、血脂、肝脏功能酶学指标的改变。结果健肝消脂颗粒治疗NAFLD总效果较好；治疗组在改善证候总有效率方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在改善肝脏酶学总有效率方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在改善血脂总有效率方面与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组在改善腹部B超总有效率方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在升高肝脾CT比值方面与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论健肝消脂颗粒改善NAFLD患者中医证候、NAFLD严重程度、肝脏功能酶学指标、血脂指标效果较好，对NAFLD有较好的临床疗效；在改善肝脏酶学、肝脏B超、临床症状方面优于荷丹片，在改善肝脾CT比值及血脂作用方面与荷丹片疗效相当。

健肝消脂颗粒；非酒精性脂肪性肝病；临床研究

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。本研究运用健肝消脂颗粒治疗气滞血瘀型NAFLD，取得较好疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年12月～2013年3月在云南省中医医院就诊患者80例，经相关检查，明确诊断为NAFLD，随机分为治疗组及对照组，每组各40例。实验过程中因失访，治疗组脱落病例3例，对照组脱落病例4例，实际研究病例共73例，治疗组37例，对照组36例。治疗组男17例，女20例；平均年龄（43.10±9.14）岁；平均病程（29.97±10.96）个月；轻度NAFLD 23例，中度NAFLD 10例，重度NAFLD 4例。对照组男18例，女18例；平均年龄（43.08±8.65）岁；平均病程（30.14± 10.60）个月；轻度NAFLD 22例，中度NAFLD 11例，重度NAFLD 3例。两组患者性别、年龄、病程、脂肪肝严重程度等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 NAFLD西医诊断标准

参照2010年版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]相关标准制订：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140 g/周（女性＜70 g/周）；②除外病毒性肝炎、全胃肠外营养、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；③肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释。

1.2.2 NAFLD的严重程度分级标准

1.2.2.1 NAFLD的严重程度超声分级标准根据2006年版制订的B超诊断标准确定[5]。弥漫性脂肪肝的B超表现包括：①肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；②肝内管道结构显示不清；③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；④彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；⑤肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。具备上述第1项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。

1.2.2.2 NAFLD的严重程度CT分级标准NAFLD的严重程度CT分级根据2010年版《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[4]相关标准制订：肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度脂肪肝，小于0.7但大于0.5者为中度脂肪肝，小于0.5者为重度脂肪肝。

1.2.3 气滞血瘀证辨证标准

气滞血瘀证辨证标准参照国家技术监督局1997版《中医临床诊疗术语》[6]及《中药新药临床研究指导原则》[7]中相关标准制订：主症：①两胁胀痛或刺痛；②胁下痞块；次症：①情志抑郁；②喜叹息；③舌下静脉迂曲；④舌紫暗或有斑点，脉弦涩。具备上述主症1项和次症2项以上者则确定为气滞血瘀证。

1.3 治疗方法

治疗期间两组均给予个体化饮食、运动干预。在此基础上，治疗组予以健肝消脂颗粒（由莪术、姜黄、三七、丹参、赤芍、黄芪等组成，颗粒剂）口服，5 g/次，3次/d；对照组予荷丹片（南昌济顺制药有限公司生产）口服，1.46 g/次，3次/d。两组均以3个月为1个疗程。治疗期间避免应用具有保肝、调脂作用的其他药物。1个疗程结束后观察相关指标。

1.4 观察指标

1.4.1 安全性指标

①一般检查项目：体温（T）、脉搏（P）、呼吸（R）、血压（BP）；②实验室及器械检查：血细胞分析、尿液分析、粪便常规及粪便隐血、标准12导联心电图、肾功能，以上指标治疗前后各检测1次；③药物过敏等不良事件随时记录。

1.4.2 疗效观察指标

1.4.2.1 中医证候主症：两胁胀痛或刺痛，胁下痞块；次症：情志抑郁，喜叹息，舌下静脉迂曲，舌紫暗或有斑点，脉弦涩。

1.4.2.2 实验室及器械检查①肝脏功能酶学指标观察指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）；②血脂指标：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；③肝脏B超；④腹部CT：肝脾CT比值。以上指标，治疗前后各检测1次。

1.5 疗效判断标准

参照中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》2011年版[8]、《中药新药临床研究指导原则》2002年版[7]制订。

1.5.1 中医证候疗效判断标准

采用尼莫地平法计算公式：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分。无效：治疗后症状积分较治疗前减少＜30%；有效：治疗后症状积分较治疗前减少≥30%而＜70%；显效：治疗后症状积分较治疗前减少≥70%而＜90%；临床痊愈：治疗后症状积分较治疗前减少≥90%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.2 肝脏功能酶学指标疗效判断标准

无效：肝脏酶学（AST、ALT、GGT）指标下降＜30%；有效：肝脏酶学指标下降＜50%但≥30%；显效：肝脏酶学指标下降≥50%；临床痊愈：肝脏酶学恢复正常。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.3 血脂指标疗效标准

无效：血脂无明显改善；有效：血脂改善达到以下任何一项：LDL-C下降≥10%但＜20%，TC下降≥10%但＜20%，TG下降≥20%但＜40%，HDL-C上升≥0.104mmol/L但＜0.26 mmol/L；显效：血脂改善达到以下任何一项：LDL-C下降≥20%，TC下降≥20%，TG下降≥40%，HDL-C上升0.260 mmol/L；临床痊愈：血脂各项指标恢复正常。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.4 肝脏B型超声疗效判断标准

无效：B超检查无明显改善，甚或加重；有效：B超图像较前减轻，但不及1度者；显效：B超图像减轻1度及以上，但未恢复正常；临床痊愈：B超检查恢复正常。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.5 肝脾CT比值疗效判断标准

无效：肝脏与脾脏的CT值之比无变化；有效：肝脏与脾脏的CT值之比恢复1个等级；显效：肝脏与脾脏的CT值之比恢复2个等级；临床痊愈：肝脏与脾脏的CT值之比＞1。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.6 总体疗效判断标准

无效：经中医证候疗效判断、肝脏功能酶学指标疗效判断、血脂指标疗效判断、肝脏B型超声疗效判断、肝脾CT比值疗效判断均为无效：有效：经中医证候疗效判断、肝脏功能酶学指标疗效判断、血脂指标疗效判断、肝脏B型超声疗效判断、肝脾CT比值疗效判断至少其中1项判为有效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件包进行统计学处理；计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，计数资料的比较采用χ2检验；计量资料比较用t检验，组内变量之间差值服从正态分布，则使用配对样本t检验；组内变量之间差值不服从正态分布，则使用配对样本比较的符号秩检验；组间变量之间的统计分析，使用独立样本的t检验；当总观测频数小于30时，使用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组证候疗效比较

2.1.1 两组治疗前后证候积分比较

两组治疗前证候积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组、对照组治疗后证候积分均较治疗前显著改善（P＜0.01），且治疗组改善临床证候方面优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后证候积分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后证候积分比较（分，±s）

组别例数治疗前治疗后t值P值对照组治疗组36 37 2.719 2.715＜0.001＜0.001 t值P值13.97±4.31 13.39±4.05 0.592 0.558 8.67±3.00 7.00±3.46 2.423 0.021

2.1.2 两组改善证候总有效率比较

治疗组总有效率为78.4%；对照组为55.6%，治疗组在改善证候总有效率方面优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组改善证候总有效率比较（例）

2.2 肝脏功能酶学指标、血脂指标疗效

2.2.1 两组改善肝脏功能酶学指标、血脂指标有效率的比较

①肝脏功能酶学指标：治疗组总有效率为62.2%；对照组总有效率为27.8%，治疗组在改善肝脏功能酶学指标疗效方面优于对照组（P＜0.05）；②血脂：治疗组总有效率为43.2%；对照组总有效率为41.7%，治疗组与对照组在改善血脂总有效率方面疗效相当（P＞0.05）。见表3。

表3 两组改善肝脏功能酶学指标、血脂指标有效率的比较（例）

2.2.2 两组改善ALT、AST、GGT均值比较

①治疗前两组肝酶学均值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；②ALT比较显示：两组均能降低ALT均值（P＜0.05），治疗组疗效较对照组更好（P＜0.05）；③AST比较显示：两组均能降低AST均值（P＜0.05），治疗组疗效较对照组更好（P＜0.05）；④GGT比较显示：两组均能降低GGT均值（P＜0.05）；两组在降低GGT均值方面疗效相当（P＞0.05）。见表4。

表4 两组改善ALT、AST、GGT均值比较（U/L，±s）

表4 两组改善ALT、AST、GGT均值比较（U/L，±s）

注：*代表与对照组治疗前比较，#代表与对照组治疗后比较；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；GGT：γ-谷氨酰转移酶

组别ALT AST GGT对照组（n=36）治疗前治疗后t值P值74.56±24.27 60.50±19.93 2.237 0.023 60.61±26.19 53.28±19.77 1.600 0.014 73.08±23.45 60.44±14.52 2.749 0.028治疗组（n=37）治疗前治疗后t值P值*t值P值#t值P值73.53±25.43 50.28±23.43 3.315 0.001 0.211 0.834 2.493 0.018 59.42±22.36 46.06±12.80 3.000 0.004 0.290 0.773 2.104 0.043 73.75±23.67 63.36±16.29 2.225 0.029 0.239 0.812 1.179 0.247

2.2.3 两组改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比较

治疗前两组血脂均值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均能降低TC、TG、HDL-C、LDL-C均值（P＜0.05）；两组在降低TC、TG、HDL-C、LDL-C均值方面疗效相当（P＞0.05）。见表5。

表5 两组改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比较（mmol/L，±s）

表5 两组改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比较（mmol/L，±s）

注：*代表与对照组治疗前比较，#代表与对照组治疗后比较；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

治疗后t值P值*t值P值#t值P值6.17±1.21 2.166 0.034 0.207 0.838 0.671 0.507 2.53±1.25 2.850 0.022 0.313 0.756 0.350 0.729 1.44±0.57 2.351 0.021 0.242 0.810 0.320 0.715 3.30±1.13 2.721 0.008 0.506 0.616 0.769 0.447

表6 两组改善腹部B超疗效比较（例）

2.3 两组改善腹部B超疗效比较

治疗组总有效率为73.0%；对照组总有效率为50.0%，治疗组在改善腹部B超总有效率方面优于对照组（P＜0.05）。见表6。

2.4 两组改善腹部CT疗效比较

由于受患者依从性影响，在本研究中完成治疗前后肝脾CT比值疗效观察例数较少，总共17例，其中治疗组8例，对照组9例。治疗组总有效率为37.5%，对照组总有效率为33.3%，提示治疗组与对照组在改善CT总有效率方面疗效相当（P＞0.05）。见表7。

表7 两组改善腹部CT疗效比较（例）

2.5 两组总疗效比较

治疗组有效率为81.1%；对照组有效率为58.3%，治疗组在总疗效方面优于对照组（P＜0.05）。见表8。

表8 两组总疗效比较[n（%）]

2.6 安全性评价

两组治疗期间未见严重不良反应，未见血、尿、便常规、肾功能、心电图异常。

3 讨论

根据NAFLD的临床表现及病因，可将其归属于祖国医学胁痛、瘀证、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、湿阻等范畴。近年相关中医药报道较多，中医将其病因多责之于饮食失节、情志因素、久病体虚、形体肥胖、多卧少动等方面，将其病机多归结于脾失健运、肝失疏泄、气机阻滞、湿浊痰瘀交结等方面[9]。笔者认为肝郁、血瘀、痰浊三者贯穿于NAFLD病机变化的始终。肝主疏泄，既可疏通气血津液，又可促进脾胃消化。脂浊沉积于肝脏，影响肝的疏泄功能，一则导致气机郁滞，血行失畅，气血凝滞成瘀；二则影响津液的输布，津液停滞而成痰浊；三则影响脾升胃降，水谷精微不得上输心肺，横逆中焦，化生膏浊，沉积于肝，导致肝脏进一步受损。因此本研究结合本病病机及病理特点，提出以疏肝行气、活血化瘀、降脂消浊为治疗原则防治此病，制成了健肝消脂合剂，并在此基础上进一步制作了健肝消脂颗粒。健肝消脂合剂与健肝消脂颗粒组成相同，均由莪术、姜黄、三七、丹参、赤芍、黄芪等组成。本方寒热温清并用，攻补兼施，标本兼顾，主次分明，可达气运血行、瘀祛络通之效。

现代研究表明，莪术和姜黄中均含有姜黄素，研究证实姜黄素具有抗氧化、降脂、抗肝纤维化等作用[10]，而且莪术油还具有良好的抗肝癌、改善微循环等作用[11]。三七主要活性物质为三七总苷，具有抗衰老、抗氧化、抗纤维化、降脂作用[12]。丹参具有改善肝脏局部微循环、增加肝血流量、降脂等作用，尤其可降低TG[13]；黄芪具有保肝、降胆固醇作用[14]。

研究证实，健肝消脂合剂能有效地抑制营养性脂肪肝大鼠肝细胞内氧应激-脂质过氧化损伤，显著改善脂肪肝病理变化；同时健肝消脂合剂还可以明显改善高脂血症性脂肪肝大鼠肝功能，降低血脂并能有效地用于防治高脂血症性脂肪肝[15-16]。在此基础上，本研究研制了健肝消脂颗粒，明确了其最佳工艺、质量控制方法，建立了具有良好重复性及可操作性的健肝消脂颗粒制作方法，并完善了其急性毒理研究[17-19]。本研究又进一步完善了健肝消脂颗粒的临床研究，经实验证实，健肝消脂颗粒治疗NAFLD效果肯定，其中在改善证候积分及总有效率、改善肝脏功能酶学指标、脂肪肝严重程度方面优于荷丹片，在改善血脂、肝脾CT比值方面与荷丹片疗效相仿，总疗效优于荷丹片。

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Clinical research of Jiangan Xiaozhi Granule in treating nonalcoholic fatty liver disease of type of qi stagnancy and blood stasis

WENWeibo1JIN Mengxue2▲FANG Fang3
1.Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650021,China;2.Kunming Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650011,China;3.Yunnan University of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650011,China

Ob jective To observe the clinical effect of Jiangan Xiaozhi Granule in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)of type of qi stagnancy and blood stasis.M ethods Patients who took treatment in Yunnan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2011 to March 2013 were chosen,of those 80 patients with NAFLD of type of qi stagnancy and blood stasis were randomly divided into two groups,the treatment group took Jiangan Xiaozhi Granule(once 5 g,three times per day)orally and the control group took Hedan Tablet (once 1.46 g,three times per day)orally.Both groupswere treated for threemonths.The changes of traditional Chinese medicine(TCM)syndrome,the CT ratio of liver and spleen,liver B-type ultrasonic,liver enzyme,blood lipid and liver enzymology index before and after treatmentwere observed.Results Jiangan Xiaozhi Granule had good clinical effects on the treatment of NAFLD.On the total effective rate of improving TCM syndrome and liver enzymology,the treatment group was superior to the control group and the differenceswere statistically significant(P＜0.05);on the total effective rate of improving blood lipid,the differences of the treatment group and the control group were not statistically significant(P＞0.05);on the total effective rate of improving TCM syndrome and abdominal B-type ultrasonic,the treatment group was higher than the control group,the differenceswere statistically significant(P＜0.05);in increasing the CT ratio of liver and spleen,the differences of the treatment group and the control group were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Jiangan XiaozhiGranule plays good results in ameliorating TCM syndrome,NAFDL damage,liver enzymes and blood lipids indexes and has good clinical effects on NAFLD.Jiangan Xiaozhi Granule is superior to Hedan Tablet in improving liver enzymology and liver B-type ultrasonic,while it has relatively equal effectsin improving CT ratio of liver and spleen and blood lipids compared to Hedan Tablet.

Jiangan Xiaozhi Granule;Nonalcoholic fatty liver disease;Clinical research

R575.2

A

1673-7210（2014）09（c）-0078-05

2014-03-04本文编辑：张瑜杰）

温伟波（1968.9-），男，汉族，广东汕头人，主任医师，硕士生导师；研究方向：中西医结合内科、中医老年病及津液病（糖尿病）的防治研究。

▲通讯作者