成纤维细胞生长因子21对能量代谢的调控作用及其在动物营养研究方面的前景

关丹丹 陈 代文 余 冰 虞 洁

(四川农业大学动物营养研究所，动物抗病营养教育部重点实验室，雅安 625014)

成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrow th factor 21，FGF21)是一个新近发现的代谢调控因子，是FGF超家族的一个独特成员，属于FGF19亚家族［1］。FGF21与FGF家族其他成员不同，它缺乏与肝素特异性结合的区域，也没有促进有丝分裂的功能，对成纤维细胞没有生理活性［2－4］。FGF21通过与成纤维细胞生长因子受体(fibroblast grow th factor receptor，FGFR)和 βKlotho(KLB)蛋白形成复合物并激活下游信号通路的方式发挥生理功能［5－6］。它可以通过多种途径调节糖脂代谢，是一种有效的非胰岛素依赖性葡萄糖摄取调节因子，可以特异性调节脂肪细胞对葡萄糖的摄取［7］，改善葡萄糖耐受性和胰岛β细胞的功能，显著提高β细胞的存活率［8］。FGF21还可以调控脂肪合成与分解，在过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)介导下，成为稳定的脂类调节剂［9］。虽然目前针对FGF21已进行了大量研究，但其在动物营养研究方面的应用研究在国内外尚属空白，本文旨在综述FGF21对糖代谢和脂质代谢的调控作用及其分子机制，并展望其在动物营养研究方面的前景。

1 FGF21概述

1.1 结构

鼠FGF21蛋白由210个氨基酸组成，其氨基端为一个约30个氨基酸组成的信号肽序列，而内核区28个氨基酸残基是高度保守的，其中的10个可以与FGFR相互作用。人类FGF21位于19号染色体上，cDNA编码的蛋白质由209个氨基酸组成，裂解后的成熟蛋白质由181个氨基酸组成，氨基端信号肽序列有28个氨基酸，人类FGF21与鼠FGF21 有 75% 的 同 源 性［10－11］。FGF21 可 诱 导FGFR1和FGFR2酪氨酸磷酸化，但激活必须依赖羧基端与单跨膜蛋白KLB结合以及KLB与FGFR间相互作用，通过连续地截掉FGF21蛋白的氨基或羧基末端氨基酸，证明羧基末端对FGF21的活性以及与KLB的结合是必不可少的，氨基末端对FGFR的活性至关重要，且氨基端信号肽序列使得FGF21 容易从细胞中分泌出来［6，12］。

1.2 表达

最初研究表明，肝脏是FGF21 mRNA表达的主要 组 织［10］，随 后 发 现 FGF21 在 脂 肪［13］、肌肉［14］、胰腺和睾丸［15］也有表达，此外，在胸腺［10］、心肌细胞和内皮细胞［10，16］中也有少量表达。进一步研究表明，FGF21在肝脏和脂肪组织中的表达分别 受 PPARα 和 PPARγ 通路的 调 控［13，17］，而FGF21在骨骼肌中的表达则是由磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路介导的［14］。

2 FGF21对糖代谢的调控作用及其机制

FGF21通过PI3K/Akt信号系统，与上游激活物PPARα形成通路，参与机体葡萄糖代谢，同时改善胰岛素和胰岛β细胞功能、提高胰岛β细胞存活率，进而调控糖代谢［18］。

2.1 参与糖异生作用

禁食可诱导FGF21的产生，而产生的FGF21诱导过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子lα(peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivator protein-1α，PGC-1α)基因表达，增加了糖异生。但在长期禁食条件下，小鼠却缺乏足够的FGF21来完全诱导PGC-lα基因表达，从而减少了糖异生。对野生型和PGC-lα基因敲除小鼠注射FGF21后发现，注射FGF21的野生型小鼠在禁食条件下显著提高了葡萄糖－6－磷酸酶(glucose 6-phosphatase，G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase kinase，PEPCK)基因的表达，而PGC-1α基因敲除小鼠注射FGF21则没有G6Pase、PEPCK的产生，说明FGF21对糖异生关键酶基因表达的调控是依赖PGC-1α的［19］。近期研究表明，FGF21可能通过一个中枢神经系统的间接机制诱导PGC-1α产生，FGF21还可以通过翻译后修饰调节PGC-1α的活性，增加糖异生［19－20］。也 有 研 究 发 现，FGF21 在 肝 细 胞PEPCK mRNA表达显著降低，FGF21基因敲除时PEPCK mRNA表达上调，FGF21在肝细胞中通过调控PEPCK mRNA表达影响肝脏糖异生，发挥其维持葡萄糖代谢平衡的效应［21－22］。

2.2 特异性调节脂肪细胞对葡萄糖的摄取

葡萄糖转运是糖代谢的重要步骤，也是脂肪和糖原合成的限速步骤。FGF21能有效调控脂肪细胞对葡萄糖的摄取，摄取作用不需要外源肝素，而且是非胰岛素依赖性的。在3T3-L1脂肪细胞和人原代脂肪细胞上的研究表明，FGF21可通过诱导成纤维细胞生长因子受体底物2(fibroblast grow th factor receptor substrate-2，FRS-2)的磷酸化和激活Ras/丝裂原活化蛋白激酶(m itogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路以增加葡萄糖摄取［4］。与胰岛素促进葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)表达不同，FGF21是通过上调葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)的表达来促进葡萄糖摄取，低剂量FGF21与胰岛素一起注射后则可通过同时上调GLUT1、GLUT4的表达来加强葡萄糖摄取，增加葡萄糖转运。而且近期研究也显示，FGF21的促葡萄糖摄取作用与胰岛素呈叠加效应，且该叠加效应可能来源于其GLUT1依赖性的葡萄糖摄取作用以及上调胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)mRNA表达，提高胰岛素受体的生物学活性［20，22－23］。

2.3改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降。用FGF21治疗肥胖小鼠，随着Akt磷酸化及其下游靶物糖原合酶激酶3β的提高，胰岛素敏感性得以改善。用不同浓度的FGF21治疗喂食高果糖的SD大鼠，结果表明胰岛素抵抗呈剂量依赖性显著缓解［24－25］。在胰岛素抵抗模型中，FGF21可显著提高胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2 磷酸化水平，而PD98059(ERK1/2特异性抑制剂)可抑制FGF21的促ERK1/2磷酸化效果，说明在胰岛素抵抗模型中，FGF21改善胰岛素抵抗可能是通过 ERK1/2信号途径［26］。db/db小鼠注射FGF21可以下调FGF21受体复合物表达，激活ERK磷酸化，显著改善了胰岛素抵抗［27］。此外，FGF21应用于小鼠，使得参与脂联素寡聚化和分泌的分子伴侣内质网氧化还原酶1－Lα和二硫键A样氧化还原酶蛋白表达升高，因此，FGF21作为小鼠脂联素产生的上游调节子可以增加脂肪细胞脂联素的表达与分泌，改善胰岛素抵抗［28］。生酮饮食诱导产生的FGF21是胰岛素敏感性的负调控因子，而且FGF21表达上调时可能通过IRS-1途径改 善 胰岛素敏感 性［22，29］。近 期 研 究 发现，FGF21可改善常规饲料和高脂饮食饲养小鼠肝脏和外周的胰岛素敏感性，这种胰岛素敏感性改善与显著降低肝细胞甘油二酯含量和肝脏蛋白激酶Cε活性以及骨骼肌蛋白激酶Cθ有关［24］。

2.4 改善胰岛β细胞功能，提高β细胞存活率

胰岛β细胞是胰岛细胞的一种，能分泌胰岛素，起调节血糖的作用。在小鼠胰岛和胰岛－1E细胞中，FGF21可以通过刺激FRS-2α磷酸化和激活细胞外信号调节激酶ERK1/2和Akt通路改善胰岛β细胞功能，且FGF21显著提高了正常小鼠胰岛素mRNA和蛋白质水平。此外，糖尿病动物胰岛在 FGF21作用下，胰岛素分泌功能增强。FGF21还能减少大鼠胰岛和胰岛－1E细胞凋亡，显著提高细胞存活率［8］。FGF21可以通过激活ERK1/2和Akt信号途径改善胰腺β细胞功能及存活率［30］。也有研究认为，FGF21通过激活胰岛细胞株和胰岛细胞外信号，介导ERK1/2和Akt信号通路，在局部产生对抗高脂毒性及对抗细胞因子诱导凋亡的作用，改善胰腺β细胞的功能与活性，抑制胰腺β细胞凋亡［18］。

3 FGF21对脂质代谢的调控作用及其机制

FGF21通过PPARα和PPARγ以及脂质代谢相关酶调节脂质代谢，以旁分泌或自分泌的方式促进脂肪合成，以内分泌的方式刺激脂肪分解，并促进生酮作用。

3.1 对机体脂肪合成的调控作用及其分子机制

PPARγ通过对脂肪酸代谢相关基因调控，下调线粒体内的脂肪酸β－氧化，促使脂肪合成增加［31］。FGF21基因敲除小鼠表现出PPARγ信号通路缺陷，PPARγ依赖性基因表达显著降低，进一步研究表明，FGF21通过抑制PPARγ上K107泛素化修饰来增加PPARγ活性［32］。脂肪组织可合成FGF21，合成的FGF21以自分泌方式作用于脂肪组织，作为脂肪组织的自分泌因子，在前馈回路调节PPARγ的活性，对增加脂肪组织PPARγ的活性起着至关重要的作用［33］。此外，生长激素通过一种依赖于脂肪细胞的脂类分解机制诱导FGF21的产生，升高的FGF21反过来作为一个负反馈信号终止脂肪细胞的生长激素刺激脂肪分解［34］。因此，FGF2l可能通过旁分泌或自分泌的方式调节脂肪细胞生物学功能，促进脂肪合成［35］。

3.2 对机体脂肪分解的调控作用及其分子机制

脂肪分解是脂肪组织甘油三酯(triglyceride，TG)水解、脂肪酸释放的过程。FGF21是一种由肝脏分泌的营养调节激素，且FGF21蛋白在人和动物血液中存在［17，36］。瘦素缺陷的 ob/ob小鼠连续2周注射FGF21，体重减轻，肥胖小鼠则能量消耗和体力活动明显增加，FGF21呈剂量依赖性地降低体重和全身脂肪沉积［37－38］。FGF21 基因敲除小鼠生酮饮食18～20周产生脂肪肝［39］。肝脏FGF21 mRNA表达和血清FGF21浓度与肝内TG浓度呈正相关［40］，而且血清FGF21浓度与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白呈正相关［35］。研究表明，肝脏脂肪内分泌轴由FGF21-KLB系统介导，禁食后肝脏分泌的FGF21作用于白色脂肪组织促进脂肪分解;在肝脏－白色脂肪组织内分泌轴，禁食增加了脂肪酸的释放，释放的脂肪酸与PPARα结合，配体结合PPARα与维甲酸X受体形成异源二聚体，作为转录因子增加肝细胞FGF21的表达，分泌的FGF21在脂肪细胞激活FGFR1c与KLB结合，促进脂肪分解［41－42］。用 FGF21或 β－肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素处理3T3-L1脂肪细胞发现，与异丙肾上腺素单独作用相比，FGF21和异丙肾上腺素协同作用脂肪分解并未增加，表明这2种激素可以通过一个共同的通路起作用［9］。而且，作为内分泌激素，FGF2l增加了能量的产生和利用［33］。

3.3 对机体生酮的调控作用及其分子机制

已有研究表明，FGF21是启动酮体生成的主要因素。转录因子PPARγ可促进FGF21的循环生成，从而促进脂肪分解及脂肪酸释放，然后脂肪酸被肝脏摄取并转化成酮体。FGF21转基因小鼠在进食条件下，肝脏生酮作用显著提高，三羧酸循环通量有升高的趋势，说明生酮作用与能量需要紧密相联。动物试验表明，在进食条件下，FGF21转基因小鼠比野生型小鼠β－羟丁酸浓度提高了5倍，显著降低了血清和肝脏TG浓度，表明FGF21诱导生酮作用［9］。在禁食条件下，当内源性FGF21明显升高时，野生型和FGF21转基因小鼠只有血清TG浓度显著改变，说明FGF21有助于禁食引起的生酮作用［17，43］。进一步研究发现，PPARα通过诱导FGF21促进酮体生成。可能机制是:在肝脏，PPARα通过转录后机制提高肉碱棕榈酰转移酶 1α(carnitine palm itoyl transferase-1α，CPT-1α)和3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A合成酶2以及其他与脂肪酸吸收和代谢有关基因的蛋白质水平，同时，PPARα也诱导了肝脏FGF21的表达，两者作用结果是通过增加肝脏游离脂肪酸的供应和酮体生成所需蛋白质的浓度促进生酮作用［9］。

4 FGF21在动物营养研究方面的前景

FGF21被发现至今不过10余年，一直都被认为是肥胖和糖尿病等代谢疾病的潜在解决方案，得到了生命科学和医学研究人员的广泛关注。虽然目前尚缺乏FGF21在动物营养方面中的研究，其应用效果、使用方法、剂量以及成本等问题还不清楚，但现有研究成果提示FGF21完全有可能在动物营养研究的某些领域中得到应用，从而有助于提高养殖效率，改善动物健康。

4.1在养分摄入研究方面

研究发现，位于FGF21基因座上的rs818388被确定与减少蛋白质和脂肪摄入，增加碳水化合物摄入有关，而且，FGF21上的rs818388单核苷酸多态性解释了碳水化合物、蛋白质和脂肪摄入量变动的原因［44］。已有研究表明，饮食诱导的肥胖大鼠连续脑室内注入FGF21可以增加食物摄入，FGF21转基因鼠的食物消耗量也比野生型增加了1 倍［4，38，45］，因此，可以通过使用 FGF21 增加畜禽在应激或疾病条件下的采食量，防止畜禽在非正常条件下的失重，根据FGF21对营养素摄入量的调节，按照饲养目的，在不同饲养阶段调整饲料配方，减少饲料浪费，降低养殖成本。

4.2 在动物酮病和脂肪肝变性研究方面

FGF21生酮饮食小鼠，β－羟丁酸水平显著降低，酮病减弱［39］。在进食条件下，FGF21可显著降低野生型和PPARα－/－小鼠肝脏脂肪生成基因的表达，从而改善肝脏脂肪变性;禁食显著提高了野生型小鼠血清β－羟丁酸浓度，FGF21显著提高了禁食条件下PPARα－/－小鼠血清β－羟丁酸浓度，并且显著降低了肝脏TG的聚集，推测FGF21可以部分逆转PPARα－/－小鼠在禁食期间发生的低酮血症和脂肪肝［9］。在肝脏，FGF21通过上调解偶联蛋白1的表达，下调解偶联蛋白3的表达，显著提高甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶的mRNA水平，诱导脂肪细胞脂肪酸结合蛋白2、碳水化合物结合蛋白、硬脂酰辅酶A去饱和酶1、二脂酰甘油酰基转移酶1、乙酰辅酶A羧化酶1、乙酰辅酶A羧化酶2和PPARα的产生，增加能量消耗、促进脂肪利用［38］。猪饲喂氧化脂质增加了肝脏PPARα靶基因酰基辅酶A氧化酶、CPT-1和新型有机阳离子转运体2的转录水平，激活PPARα，而且肝脏FGF21 mRNA丰度和FGF21浓度增加，FGF21蛋白浓度在血浆中有增加的趋势［46］。FGF21在饲喂氧化脂肪的猪肝脏表达和浓度的增加，推测FGF21在氧化脂肪代谢中有一定作用，且通过激活PPARα诱导FGF21的产生，调节氧化脂肪的代谢。因此，动物脂质代谢紊乱，出现肝脏脂肪变性时，使用FGF21可以改善动物肝脏脂肪变性。当动物应激或患病采食量显著降低时，使用FGF21可以预防低酮血症;动物出现酮病，可以通过使用外源制剂抑制PPARα活性，降低内源性FGF21的产生，减少β－羟丁酸的生成，降低或消除酮病对动物的影响。动物饲粮中含有氧化脂质时，FGF21参与氧化脂质代谢，降低氧化脂质对动物的危害。

5 小结

FGF21是新发现的糖脂代谢调控因子，目前其对能量代谢的调控作用研究主要集中在人和实验动物上，还缺乏在畜禽上的试验，仅有的研究仅报道了不同条件下猪和奶牛的FGF21表达规律。研究发现，FGF21可促进饥饿条件下的糖异生，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能，提高β细胞存活率;FGF21还可以调控脂肪合成与分解，促进酮体生成。根据已有资料推测，FGF21不仅与动物养分摄入以及氧化脂质的代谢有关，还可以通过饮食调控FGF21来防止酮病和肝脏脂肪变性的发生。但是FGF21在动物营养方面的研究还是空白。本综述将为FGF21在动物营养方面的研究和应用提供新的信息与思路。

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