局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗后病理消退影响因素分析

左志贵，王颢，高显华，于志奇，窦唯龙，傅传刚，宋华羽，李激

（1.温州医科大学附属第一医院 肛肠外科，浙江 温州 325015；2.第二军医大学附属长海医院肛肠外科，上海 200433）

·论 著·

局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗后病理消退影响因素分析

左志贵1，王颢2，高显华2，于志奇2，窦唯龙2，傅传刚2，宋华羽1，李激1

（1.温州医科大学附属第一医院 肛肠外科，浙江 温州 325015；2.第二军医大学附属长海医院肛肠外科，上海 200433）

目的：分析局部进展期中低位直肠癌患者新辅助治疗后病理消退相关影响因素，探讨规范化新辅助治疗对提高局部进展期直肠癌治疗效果的价值。方法：对2002年1月至2009年12月期间122例局部进展期中低位直肠癌患者接受新辅助治疗后行手术的临床资料及术后病理消退分级进行回顾性研究，logistic回归分析与直肠癌新辅助治疗后病理消退相关的影响因素。结果：122例患者中明显病理消退52例，其中完全病理消退11例，病理消退不明显70例。长程放疗方案病理明显消退率高于短中程放疗（60% vs 30.56%，P=0.005），同步放化疗病理明显消退率高于单纯放疗（54.05% vs 25%，P=0.002），放疗总量＞4 000 cGy病理明显消退率高于总量≤4 000 cGy（60.42% vs 31.08%，P=0.001），logistic回归分析显示同步放化疗及长程放疗是局部进展期直肠癌患者新辅助治疗后病理消退分级的两个独立影响因素（P＜0.05）。自2006年1月至2009年12月4年间接受新辅助治疗的直肠癌患者（A组，66例）中同步放化疗、长程放疗、放疗总量达到4 000 cGy以上及术前放化疗后时间间隔达到6周的比率均高于自2002年1月至2005年12月4年间接受新辅助治疗的直肠癌患者（B组，56例）（71.43% vs 51.51%，57.14% vs 27.27%，48.21% vs 30.30%，50% vs 28.79%）。结论：局部进展期中低位直肠癌行长程放疗、同步放化疗临床疗效优于短中程放疗、单纯术前放疗，延长术前同步放化疗后时间间期有提高临床疗效的趋势，规范化术前同步放化疗可提高局部进展期直肠癌患者的临床疗效。

直肠肿瘤；病理消退；新辅助治疗；影响因素

随着新辅助治疗联合全直肠系膜切除（TME）术及术后辅助化疗作为局部进展期中低位直肠癌的标准治疗方案，新辅助治疗临床效果成为医生共同关注的问题。新辅助治疗直肠癌术后标本的病理消退分级与其预后密切相关，目前大多临床研究将病理消退分级作为判断新辅助治疗后直肠癌患者长期生存率的替代指标，故提高局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗后病理消退分级是提高直肠癌治疗效果的关键[1]。本研究分析了局部进展期中低位直肠癌新辅助治疗后病理消退有关的影响因素，为提高局部进展期直肠癌新辅助治疗效果提供一些参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准：①术前活检病理诊断为直肠癌；②肿瘤远端距肛缘≤10 cm；③患者年龄≥18岁；④依据第7版直肠癌TNM分期标准，经盆腔CT或MRI等检查，证实肿瘤侵犯浆膜下或者侵犯无腹膜覆盖的直肠周围组织（T3），或者直接侵犯其他器官、结构和/或穿透脏层腹膜（T4），有或无淋巴结转移（N+），即确诊为T3-4NxM0局部进展期直肠癌；⑤术前接受单纯放疗或者同步放化疗；⑥临床资料及术后标本石蜡块等病理资料完整。

1.1.2 排除标准：①治疗前X线胸片、CT、超声及MRI等检查排除肺部、纵隔、肝脏、腹主动脉旁淋巴结等远处转移者；②既往接受过直肠手术、因其他疾病接受过化疗或者盆腔放疗者；③合并其他肿瘤患者；④姑息性切除或非根治性切除者。

1.1.3 对象：按照上述纳入和排除标准，第二军医大学附属长海医院肛肠外科2002年1月至2009年12月收治的局部进展期中低位直肠癌患者122例纳入研究，其中男79例，女43例；年龄23～88岁，中位年龄52岁，平均（52.89±13.94）岁。所有患者均行TME术切除并达根治性切除。

1.1.4 分组：为了解随时间推移局部进展期直肠癌患者接受新辅助治疗的总体情况变化，将8年间纳入研究的122例患者分为两组，2002年1月至2005年12月4年间接受新辅助治疗患者纳入A组（66例），2006年1月至2009年12月4年间接受新辅助治疗患者纳入B组（56例）。

1.2 新辅助治疗方法放射治疗采用VARIAN牌CLINAC21EX型6MVX射线医用直线加速器（美国瓦里安公司），照射野为盆腔前后野加两个水平侧野或盆腔后野加两个水平侧野。放疗方案分三种：①短程高剂量放疗（总剂量25 Gy，每天1次，照射5次，单次剂量500 cGy），疗程l周，放疗结束1周手术；②中程中剂量放疗（总剂量30～45 Gy，照射10～15次。单次剂量300 cGy），疗程2～3周，放疗结束4周手术；③长程小剂量放疗（总剂量45～54 Gy，照射25～30次，单次剂量180 cGy），疗程5～6周，放疗结束4～6周手术。手术方式包括低位前切除（Dixon）术、腹会阴联合切除（Miles）术以及Hartmann手术。同步放化疗患者放疗期间希罗达口服同步化疗（825 mg/m2，每天2次，每周5 d或7 d）。

1.3 术后辅助化疗情况所有术前放疗或同步放化疗患者均给予术后辅助化疗。术前单纯放疗者术后给予mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）或CapeOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）持续6个月，术前接受同步放化疗患者予CapeOX方案8疗程。

1.4 放疗后病理消退分级评估标准参考国际上普遍采用Dworak等[2]制定的直肠癌放疗后病理消退分级TRG标准：TRG0为肿瘤病理上完全无消退，肿瘤细胞无变化；TRG1为肿瘤轻微消退，肿瘤组织中伴部分纤维化，但纤维化组织占全部肿瘤组织≤25%；TRG2为病理中度消退，肿瘤组织中有较明显纤维化，纤维化占26%～50%；TRG3为为肿瘤消退良好，纤维化细胞占肿瘤全部50%以上；TRG4为肿瘤完全消退，已经完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织。定义直肠癌放疗后病理消退明显为TRG2-3，见图lA，统计分析时TRG4纳入病理消退明显组，病理消退不明显为TRG0-1，见图1B。

图1 直肠癌放疗后标本病理改变（HE，×50）

1.5 随访方法所有患者均录入直肠肿瘤病例随访登记表，记录患者一般资料、手术情况、术后病理及辅助化疗情况，术后随访方法主要是门诊复查、电话问询。随访起始时间从患者出院后1个月开始，2年内3个月随访1次，2～5年6个月随访1次，5年后1年随访1次。末次随访时间为2012年12月，生存期从手术后第1天开始计算。

1.6 统计学处理方法使用SPSS17.0统计软件。分别采用x2检验和logistic回归分析对直肠癌病理消退分级的影响因素进行单因素和多因素分析，2005年前4年与2005年后4年两组患者临床及治疗因素比较采用x2检验，2005年前4年与2005年后4年两组患者3年生存率比较采用x2检验，总体生存率比较采用Kaplan-Meier生存分析及Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响新辅助治疗病理消退分级单因素分析结果122例患者明显病理消退52例（占42.62%），其中完全病理消退11例（占9.02%），病理消退不明显70例（占57.38%）。单因素分析显示长程放疗、同步放化疗方案、放疗总量＞4 000 cGy是提高局部进展期直肠癌术前放化疗后病理明显消退率的影响因素（60.00% vs 30.56%，P=0.005；54.05% vs 25%，P= 0.002；60.42% vs 31.08%，P=0.001），延长术前同步放化疗后间隔时间有提高病理明显消退率的趋势，但差异没有统计学意义（P=0.062），其他因素均不是术前放化疗后病理消退影响因素（P＞0.05）（见表l）。

2.2 影响新辅助治疗病理消退分级的多因素分析结果上述单因素分析有统计学意义的指标和可能对病理明显消退有影响的术前同步放化疗后时间间隔一起纳入logistic多因素回归分析，结果显示只有长程放疗和同步放化疗方案为提高直肠癌放疗后病理明显消退的两个独立影响因素（P=0.02和P=0.04)（见表2）。

2.3 A组与B组治疗情况比较结果两组患者在性别、年龄、手术方式、肿瘤分化以及TNM分期方面差异无统计学意义（P＞0.05），B组同步放化疗方案、放疗总剂量＞4 000 cGy以及术前放化疗后时间间隔≥6周的患者比例均显著提高，与A组相比差异有统计学意义（P=0.03，P=0.04，P=0.02），随着临床实践增加和患者依从性提高，术前同步放化疗规范化程度显著提高（见表3）。

2.4 A组与B组患者生存分析结果至随访截止时间时15例失访，其余患者均获得随访，随访率为87.7%，最长随访时间120个月，最短随访时间11个月，中位随访时间68个月。B组3年生存率为71.43%(40/ 56)，明显高于A组的45.55%（36/66），但两组之间差异无统计学意义（x2=3.68，P=0.06）。两组患者生存曲线显示生存曲线分开，B组总体生存时间相对A组延长（见图2），但Log-rank检验显示两组间总体生存率比较差异无统计学意义（P=0.06）。

3 讨论

3.1 局部进展期直肠癌新辅助治疗临床疗效的影响因素影响局部进展期直肠癌患者新辅助治疗效果的因素主要包括肿瘤相关因素和治疗相关因素。肿瘤相关因素是肿瘤固有生物学特征，可以通过基因检测将对放化疗敏感患者从局部进展期中低位直肠癌患者群中筛选出来，使敏感患者从中获益而提高治疗效果，有研究显示P53、P21、P27及MRP4等是与放疗敏感性相关的基因[3-4]，但目前尚无可应用于临床筛选的有效分子标志物，同时肿瘤相关因素具有不可控性，目前医疗方法尚不能改变肿瘤固有的生物学特征。

而治疗相关因素具有明显的可控性，规范化的术前同步放化疗对于提高局部进展期直肠癌患者的治疗效果具有重要作用。临床研究显示与新辅助治疗效果治疗相关的因素主要包括放化疗方案、同步化疗药物、放疗总剂量以及放化疗后手术时间间隔等许多方面。我们的研究结果显示术前同步放化疗较单纯放疗可以提高病理明显消退率，这与2006年Gé rard等[5]报道来自法国FFCD 9203临床试验结果相符，该研究将733例局部晚期直肠癌患者随机分为术前放疗联合氟尿嘧啶组和术前单纯放疗组，结果显示术前放疗联合氟尿嘧啶组有较高的病理完全缓解率（11.4% vs 3.6%，P＜0.01）和较低局部复发率（8.1% vs 16.5%，P＜0.01）。2010年Latkauskas等[6]行Meta分析纳入1984-2006年间总共4项术前联合放化疗与术前单独放疗的随机对照研究显示术前联合放化疗可以降低局部复发率，提高病理明显缓解率，进一步说明氟尿嘧啶与放疗在局部晚期直肠癌术前放化疗中具有良好协同作用。虽然2010年法国Gerard等[7]报道ACCORD12研究、2011年意大利Aschele等[8]报道STAR-01研究以及美国Roh等[9]报道NSABP R-04研究均认为奥沙利铂用于术前新辅助放疗没有增加临床疗效，反而增加了不良反应，但2012年德国Rodel等[10]报道CAO/ ARO/AIO-04研究显示奥沙利铂用于术前新辅助放疗增加临床疗效（奥沙利铂组613例，氟尿嘧啶组623例，pCR两组比较17% vs 13%，P=0.038），但其效果有待长期随访结果。

表1 影响直肠癌新辅助治疗后病理消退分级的单因素分析 n（%）

表2 影响直肠癌新辅助治疗后病理消退分级的多因素logistic回归分析

表3 A组与B组新辅助治疗直肠癌患者临床相关因素比较n（%）

图2 A组与B组接受新辅助治疗中低位直肠癌患者生存曲线比较

目前临床应用的放疗方案主要有长、中、短三种，这些方案各有优缺点，放疗作为一种对肿瘤直接杀伤作用的物理治疗方式可能与其总剂量有关，本研究显示长程放疗和放疗总剂量超过4 000 cGy时病理明显消退率明显高于短中程放疗和低于4 000 cGy的照射剂量，多因素分析显示长程放疗方案是病理消退的独立影响因素，说明超过4 000 cGy时明显病理消退主要来自长程方案的贡献。2012年Jakobsen等[11]报道在50.4 Gy总量的基础上在肿瘤局部追加10 Gy的放疗可以使肿瘤明显消退率明显增加（29% vs 44%，P=0.04），显示增加放疗剂量可提高临床效果。Tulchinsky等[12]研究显示术前放化疗与手术时间间隔大于7周时术后病理明显消退率增加，而de Campos-Lobato等[13]研究则显示术前放化疗与手术时间间隔大于8周时不仅安全，而且术后病理完全消退率及病理明显消退率增加，但是Glynne-Jones等[14]研究认为延长时间间隔需要谨慎，因可能增加远处转移率，所以术前放化疗后手术前行加强化疗可能是一种可供选择的稳妥方案。

3.2 规范化术前同步放化疗可以提高局部进展期直肠癌治疗效果本研究比较了2002年1月至2005年12月4年与2006年1月至2009年12月4年间接受术前放化疗直肠癌患者的基本特征及术前放化疗的完成情况，结果显示2005年以后患者接受同步放化疗、放疗总量＞4 000 cGy、手术时间达到6周患者比例均明显增加，说明随着术前放化疗临床重视程度的不断增加及患者依从性不断提高，直肠癌术前同步放化疗规范化程度不断增加。

随访结果显示B组3年生存率明显高于A组，同时生存曲线显示两组生存曲线随时间延长逐渐分离，但差异没有统计学意义，考虑可能存在以下两个原因：首先由于B组病例随访时间相对A组时间短，获得死亡结局事件少；其次，本组病例数较少，更准确的结论需要更大样本研究结果。因两组患者在性别、年龄、手术方式、肿瘤分化以及TNM分期方面统计学检验显示差异无统计学意义，所以在两组其他影响长期生存因素基本均衡的前提下，结果提示规范化术前同步放化疗包括足够的放疗总量、放化疗后时间间隔的延长这些治疗相关因素的规范化在提高患者的总体生存率上起主要作用。规范化术前同步放化疗的完成取决于患者及医生双重因素，需要通过完善的术前教育提高患者的依从性从而提高术前同步放化疗的完成率，规范化的同步放化疗必将使患者从中获益。

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（本文编辑：吴健敏）

Influencing factors of good pathological tumor regression grades after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer

ZUO Zhigui1, WANG Hao2, GAO Xianhua2, YU Zhiqi2, DOU Weilong2, FU Chuangang2, SONG Huayu1, LI Ji1.1.Department of Colorectal Surgery, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Colorectal Surgery, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai, 200433

Objective:To analyze the influencing factors of good pathological tumor regression grades after neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) in locally advanced rectal cancer (LARC) and evaluate the value of standardized concurrent preoperative CRT in improving the clinical efficacy in LARC.Methods:A total of 122 patients with LARC receiving neoadjuvant CRT between January 2002 and December 2009 were analyized retrospectively. The tumor regression grades (TRG) were detected by HE staining. Logistic regression analysis was used to evaluate the influencing factors associated with clinical efficacy after neoadjuvant CRT in LARC.Results:Fifty-two patients reached good TRG, including 11 patients with pathological complete response, 70 patients were poorly responsive to radiation. The good response rate after long-course radiation therapy (RT) was significantly higher than that of patients who underwent short/medium course RT (60% vs 30.56%, P=0.005), the good response rate with concurrent preoperative CRT was significantly higher than that of patients with preoperative RT alone (54.05% vs 25%, P=0.002), the good response rate after RT dose>4 000 cGy was significantly higher than that of patients underwent RT dose≤4 000 cGy (60.42% vs 31.08%, P=0.001). Logistic regression analysis showed the concurrent preoperaticve CRT and long-course RT were independently associated with theclinical efficacy in LARC after neoadjuvant CRT. The rate of patients received concurrent preoperative CRT, longcourse RT, RT dose>4 000 cGy and the interval between neoadjuvant CRT and surgery≥6 weeks between January 2006 and December 2009 was significantly higher than that of patients between January 2002 and December 2005 (71.43% vs 51.51%, 57.14% vs 27.27%, 48.21% vs 30.30%, 50.0% vs 28.79%). Conclusion: Concurrent preoperative CRT and long-course RT provide higher good response rate, standardized preoperative concurrent CRT may improve the clinical efficacy in patients with LACR.

rectal neoplasm; tumor regression grades; neoadjuvant chemoradiotherapy; clinical influencing factors

R735.37

A

1000-2138（2014）04-0235-06

2013-10-28

国家自然科学基金资助项目（30973460，81272561）；温州市科技局科研基金资助项目（Y20100021）。

左志贵（1976-），男，湖北京山人，主治医师，医学博士。