恩替卡韦在肺结核合并乙型肝炎病毒感染患者治疗中的临床研究

吴于青 邓国防

我国是乙型肝炎(简称“乙肝”)病毒(HBV)感染高发区。2008年原卫生部公布我国自然人群HBsAg阳性率为7.18%[1]，依此推算我国有近亿人为HBV携带者。同时我国也是结核病高负担国家，合并HBV感染的结核病患者的治疗已成为一个不可忽视的课题。有研究报道，在抗结核治疗过程中，合并HBV感染的结核病患者较无合并HBV感染的单纯结核病患者,接受抗结核治疗后更易出现肝脏损伤，且炎症程度也更严重[2-3]。对于此类患者，往往导致治疗的中断、延迟或提前终止，易引起结核分枝杆菌的传播或耐药。合理防治这类患者在抗结核治疗中引起的肝功能损伤，是临床上迫切需要解决的问题。本研究旨在观察抗HBV药物恩替卡韦对肺结核患者抗结核治疗后HBV再激活的预防作用及对患者肝功能的影响。

资料和方法

一、材料和试剂

1. 患者来源及分组：采用随机数字表法选择2010年1月至2012年1月本院收治的住院初治肺结核合并HBV患者66例，其中男35例，女31例。入选标准：(1)年龄为18～60岁，无其他肝脏疾病病史，既往均为体检发现HBV感染，肝功能正常，无服用抗乙肝病毒药物史；(2)初治肺结核患者均符合文献[4]诊断标准；乙肝诊断符合文献[5]诊断标准；(3)无糖尿病、高血压、肾炎等其他基础疾病病史，病历资料完整。抗结核治疗前HBV-DNA水平在104～106拷贝/ml之间，所有患者均采用H(异烟肼)Rft(利福喷丁)PZA(吡嗪酰胺)EMB(乙胺丁醇)/4HRft治疗方案，并且治疗前均未使用抗病毒及护肝药物。

2. 试剂和仪器：采用日立全自动生化仪及其配套试剂检测患者肝功能，其中总胆红素(TBIL)正常值上限为17.1 μmol/L，丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)的正常值上限均为50 U/L。使用美国ABI 7300实时荧光定量PCR仪检测患者血清HBV-DNA水平，检测试剂购自中山大学达安基因股份有限公司，检测下限为0.5×102拷贝/ml。

二、 研究方案和分组

采用前瞻性队列研究。将研究对象根据入院时间先后按随机数字表法分为恩替卡韦组和对照组：恩替卡韦组中男18例，女16例，年龄18～60岁，平均(45.8±13.2)岁；对照组中男17例，女15例，年龄20～59岁，平均(46.5±12.5)岁，两组在性别和年龄构成方面差异均无统计学意义(χ2=0.912和0.549，P值均>0.05)。恩替卡韦组在抗结核化学治疗前1周开始进行预防性抗病毒治疗，并签署知情同意书，口服恩替卡韦片0.5 mg每日1次，持续至化疗结束后6个月；两组患者抗结核治疗方案相同，在抗结核治疗过程中均使用葡醛内酯片护肝。所有患者均在抗结核治疗后的第2、4和12周检测HBV-DNA载量和肝功能TBIL、ALT、AST水平。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者治疗前均签署知情同意书。

三、统计学方法

四、 相关定义

HBV再激活：HBV-DNA载量相较于抗结核治疗前升高大于10倍或其绝对值达到1×109拷贝/ml，并排除其他感染，即可诊断为HBV再激活[6]。

结 果

一、HBV再激活情况

恩替卡韦组的HBV再激活率为0.00%(0/34)，对照组为43.75%(14/32)，二组比较差异有统计学意义(χ2=8．57，P<0.01)。HBV-DNA载量相较于抗结核治疗前升高大于10倍或其绝对值达到1×109拷贝/ml。

二、患者化疗后HBV-DNA载量的比较

恩替卡韦组患者化疗后的第2、4和12周， HBV-DNA载量均低于对照组，两组比较差异有统计学意义(表1)。

三、 肝功能异常情况

恩替卡韦组抗结核治疗后肝功能异常率为11.76%(4/34)，对照组为53.13%(17/32)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.17，P<0．O1)(表2)。

讨 论

近年来，合并HBV感染的肺结核患者抗结核治疗后HBV再激活问题日益受到人们重视。HBV再激活是合并HBV感染的肺结核患者治疗过程中出现肝功能损害甚至肝衰竭的主要危险因素[7-9]。HBV再激活的发生意味着抗结核治疗的中断、延迟甚至提前终止，导致治疗失败，结核分枝杆菌播散，部分患者甚至诱发肝功能衰竭而死亡。因此，避免HBV再激活的发生就显得十分必要。对于化疗药物与HBV之间相互作用的关系尚未完全阐明，主要与机体免疫状态改变有关。但抗结核治疗不同于传统意义上的化疗或免疫抑制治疗，对于肺结核合并HBV感染患者的预防性抗病毒治疗尚无统一的诊疗指南；目前国内已有关于使用核苷类药物治疗慢性HBV感染合并肺结核患者的报道。苏菲菲等[10]研究发现，HBV携带者抗结核治疗时应用拉米夫定治疗抑制HBV复制后，可显著降低患者抗结核治疗过程中的肝损伤，明显改善患者预后；但随着拉米夫定使用时间的延长，病毒耐药突变的发生率逐渐增高，而恩替卡韦具有抑制病毒快、耐药率低及不良反应少等优点。

表1 抗结核治疗过程中两组患者HBV-DNA载量比较

表2 抗结核治疗后两组患者肝功能异常情况

恩替卡韦对HBV有较好的抑制作用，已被证实在HBV再激活期间可有效控制病毒复制，使患者的肝功能维持在良好的状态，保证连续的抗结核治疗[11]。本研究显示，恩替卡韦组HBV再激活率为0.00%(0/34)，明显低于对照组的43.75%(14/32)；恩替卡韦组抗结核治疗后肝功能异常率为11.76%(4/34)，而对照组为53.13%(17/32)，提示预防性应用恩替卡韦治疗肺结核合并HBV感染患者可明显降低化疗后HBV再激活和肝功能异常的发生率。从HBV-DNA载量比较的结果来看，在化疗后的第2、4和12周，恩替卡韦组均低于对照组；由此可以推测肺结核合并HBV感染患者接受抗结核治疗后，预防性应用恩替卡韦抗病毒治疗可保持较低的HBV-DNA载量，从而降低HBV再激活的发生。

目前，前瞻性研究预测慢性HBV感染合并肺结核患者肝损伤发生的报道较少。本研究发现，对于肺结核合并HBV感染的患者，早期使用恩替卡韦快速抑制HBV可以使患者维持较好的肝功能，减少因病毒再激活而引起的肝损伤及由此造成的治疗延迟或终止，提高肺结核合并HBV感染患者对抗结核治疗的耐受性，使更多此类患者能完成治疗方案，确保抗结核治疗与抗HBV治疗顺利进行，对控制结核病有很大的好处。

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