误诊为肺结核的42例细支气管肺泡癌患者临床分析

廉娟雯

细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)是肺腺癌的一个特殊类型，起源于细支气管黏膜上皮及肺泡上皮，具有不同于肺腺癌的生物学行为及病理学表现[1]。因其病因学、临床特征、影像学、组织病理学均较其他类型肺癌独特，提示恶性病变的特异性表现较少，临床相对少见，误诊情况较多[2]，最常误诊为肺结核[3]。现对我院2009年1月至2012年1月收治的42例细支气管肺泡癌临床资料进行回顾性分析。

材料和方法

一、临床资料

2009年1月至2012年1月西安市结核病胸部肿瘤医院共收治各类肺结核患者22 047例，最初误诊为肺结核而后证实为其他病变者203例(包括淋巴瘤、结节病、肺脓肿、肺真菌病、肺癌、肺转移癌、肺囊肿等)，其中42例患者经病理组织学证实为细支气管肺泡癌。42例患者中，男31例，女11例。平均年龄(55.4±9.8)岁，从发病到病理学确诊病程为3～9个月，平均(7.3±0.5)个月。

二、细支气管肺泡癌的诊断方法

1. 影像学检查：细支气管肺泡癌根据影像学表现分为三型[4]。(1)孤立结节型：病灶呈圆形、类圆形或斑片状影，边缘毛糙，有分叶、毛刺，可有胸膜凹陷征或胸膜尾征，有些患者恶性病变表现并不明显，易被误诊为肺内结核或结核球。孤立结节型细支气管肺泡癌在临床最为常见。(2)肺炎型：病变呈多个肺段或肺叶的炎症样实变，实变区密度偏高，叶间裂平直呈弧形凹陷或向外隆凸，可见空泡征或支气管充气征，极易误诊为肺炎。(3)弥漫结节型：双肺弥漫分布粟粒样或结节样致密影，大小不等，分布不均，以两下肺野多见，部分边缘清晰，可融合成片状，需与亚急性血行播散性肺结核及肺转移瘤等疾病进一步鉴别。

2. 病理诊断：根据最新的细支气管肺泡癌诊断标准[5]：仅生长于支气管腺泡的腺癌并需除外任何侵犯胸膜、间质和淋巴系统的病变，有“单纯细支气管肺泡癌”和“含有细支气管肺泡癌”的肺腺癌之分。细支气管肺泡癌确诊要依据完整手术切除标本的完全取材以除外浸润性癌。细针穿刺活检和支气管灌洗技术只对不宜手术的细支气管肺泡癌有诊断价值。

三、分期及随访

本研究中细支气管肺泡癌的分期根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC) 2009年肺癌TNM分期标准进行。随访按照肿瘤患者随访时间进行。

结 果

一、临床表现

本组42例患者临床表现以咳嗽、咯痰最多(31例)，咳嗽多以不剧烈的阵发性咳嗽为主，痰多为白色泡沫状，但均为少量咯痰，未见大量咯痰患者；其次为气短(23例)、胸闷胸痛(12例)、咯血或痰中带血(8例)；合并低热、纳差、消瘦、乏力等全身症状表现者8例。9例患者发病后出现高血压表现，其中6例并发血糖升高，5例患者手术治疗后高血压、高血糖消失；4例患者发病后出现单纯血糖升高，治疗后血糖水平恢复正常；3例患者因乏力、纳差就诊，实验室检查反复出现低钠血症，确诊治疗后消失。以上均考虑为副癌综合征。此外，6例患者无临床症状，为体检时发现病灶。体格检查：肺部有干性啰音6例，湿性啰音2例，其余患者均无胸部阳性体征。42例患者中，吸烟指数>400者，男14例，女0例；吸烟指数<400者，男15例，女2例；从不吸烟者，男2例，女9例。

二、影像学检查

本组42例患者均行胸部CT检查，33例病灶为孤立性病变(孤立结节型)；肿瘤直径10～77 mm。其中24例表现为圆形、类圆形包块或结节影，9例为致密斑片影；病灶形态欠规则，边缘不清晰，结节密度欠均匀，其中16例患者病灶周围可见淡薄渗出影；33例中仅14例患者随着病变发展可见短毛刺及分叶征，7例可见细支气管充气征，5例可见明显的胸膜凹陷或胸膜尾征。42例患者中4例表现为肺段或肺叶实变影(肺炎型)，周围可见斑片状，云絮样渗出病灶，抗感染治疗后CT复查未见明显变化。42例患者中5例表现为弥漫粟粒样、小结节样病灶(弥漫结节型)，分布不均匀，有些融合成片状。本组患者肺外影像学检查，7例可见纵隔淋巴结增大，3例患者有少量胸腔积液，1例伴少量心包积液。

三、确诊前实验室检查及误诊情况

本组42例患者确诊前17例结核分枝杆菌抗体阳性，31例PPD试验(试剂为TB-PPD)阳性，其中4例表现为强阳性。2例患者外院查痰找抗酸杆菌染色阳性，后反复复查阴性，考虑为污染等情况，其余均为阴性。32例患者血红细胞沉降率增高。曾有28例行纤维支气管镜检查，17例行痰脱落细胞检查，2例患者气管镜刷检见核异质细胞，1例痰脱落细胞见可疑瘤细胞。其余均未找到肿瘤依据。本组42例患者确诊前均误诊为肺结核，其中误诊为浸润性肺结核23例，肺结核瘤11例，亚急性血行播散性肺结核5例，肺结核合并浆膜腔积液3例，接受正规抗结核治疗。抗结核治疗后有23例患者症状缓解后出现反复，其余患者症状无明显变化。4例患者治疗后胸部CT显示病灶有吸收，后因病灶又增大或症状无变化再次就诊。其中1例弥漫结节型患者病灶吸收明显，但很快反复。其他患者抗结核治疗后胸部影像学未见明显变化。本组42例患者，从发现病变到确诊最长9个月，最短3个月。

四、恶性病变相关检查及确诊方式

本组42例患者考虑细支气管肺泡癌后均行肺癌相关肿瘤系列检查，有7例患者血癌胚抗原(CEA)增高，3例神经元特异性烯醇化酶(NSE)增高，其余患者均无异常。42例患者均行腹部盆腔B超、头颅CT检查；1例孤立结节型、1例弥漫结节型患者肝脏可见低密度影，转移癌不排除；1例肺炎型患者可见腹腔淋巴结增大。34例患者行骨扫描，1例弥漫结节型患者考虑骨转移，其余患者未见有转移征象。

33例孤立性病灶患者中共30例经手术治疗，术中均完整切除病灶，病理确诊为细支气管肺泡癌。直接行手术治疗患者16例，其中15例患者病变或考虑恶性可能性大，或病灶不宜穿刺，或考虑穿刺阳性率低等原因进行手术治疗；1例患者因支气管镜检涂片见核异质细胞进行手术治疗，这16例患者术前均行全身相关检查，未见远处转移。剩余17例先行肺穿刺活检，其中15例确诊，1例疑似肺癌，1例阴性结果。肺穿刺活检确诊的15例患者中，12例患者及1例疑似患者随之手术，完整切除病变，术后病理亦证实为细支气管肺泡癌；1例阴性患者经观察后，病灶增大后进行手术，病理证实为细支气管肺泡癌。肺穿刺活检确诊的15例患者中，2例因少量胸腔积液或腹部B超检查发现肝脏低密度影未进行手术；1例患者因自身原因未手术。4例肺炎型及5例弥漫结节型患者通过肺穿刺，病理诊断考虑为细支气管肺泡癌(图1～3)。

图1 男，53岁，孤立结节型细支气管肺泡癌。因体格检查发现左肺阴影1周，于2011年3月入院。胸部CT显示左肺上叶孤立类圆形密度增高影，密度不均，边缘不光滑 图2 男，60岁，肺炎型细支气管肺泡癌。因咳嗽、胸闷3个月，于2010年2月入院。胸部CT显示右肺下叶大片状密度增高影，其周围可见云絮样阴影 图3 女，42岁，弥漫结节型细支气管肺泡癌。因气短、咳嗽2个多月，于2011年4月入院。胸部CT显示双肺散在弥漫粟粒样病灶，大小不均匀，有些病变融合

五、临床分期、治疗及随访情况。

本组患者Ⅰa期11例，Ⅰb期9例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例。20例Ⅰ期患者，其中11例Ⅰa及5例Ⅰb期患者手术后无需其他治疗，需要定期随访。其余需接受化疗和放疗，包括4例发现脏层胸膜受侵的高危因素的Ⅰb期患者。本组患者除2例随访未达到1年而失访外，其余均随访满1年或随访至患者死亡。本组40例患者随访达1年时，1例死亡，随访1年生存率为97.50%(39/40)；4例患者随访1年内出现颈部淋巴结肿大，活检证实为转移癌；其余患者病情均稳定。1例患者随访1.5年腹部B超检查发现肝脏孤立低密度影，转移癌不排除，后未经病理证实。1例患者随访1.5年发现对侧肺单发结节影，未经病理证实，行放疗后消失。9例患者随访3年未见复发及转移。

讨 论

近50年来，肺癌在全世界范围内发病率和死亡率逐渐增高。在我国，肺癌已成为恶性肿瘤中致命的头号杀手。近几年来的研究发现，细支气管肺泡癌占非小细胞肺癌的比例呈缓慢增长趋势，其发病率逐年增高。细支气管肺泡癌的发病可能与遗传基因、病毒感染及环境因素有关[5]。肺实质损伤如肺结核、肺部感染或各种原因引起的肺纤维化也可能促进细支气管肺泡癌的发病[6]。吸烟与细支气管肺泡癌的关系目前尚存在争议。大多数学者认为细支气管肺泡癌与吸烟虽然存在一定相关性，但这种相关性要较其他类型的肺癌弱。

细支气管肺泡癌早期诊断较困难，本研究分析的42例患者均误诊为肺结核，结合文献复习，分析其误诊原因，包括以下几点。

1.结核病患者例数多：结核病作为我国重大传染病之一，其发病率及死亡率居高不下，目前我国结核病年发病例数约为130万例[7]，其中以肺结核最为常见。这就造成一部分有结核病患者接触史或既往有结核病史的细支气管肺泡癌患者PPD、结核分枝杆菌抗体、结核分枝杆菌感染T细胞斑点试验等结核分枝杆菌感染相关检查阳性，以上提示良性病变的临床因素会对临床诊断产生影响。近些年肺结核的发病率有增高的趋势，且临床医师对细支气管肺泡癌认识不足，一部分患者经抗结核治疗后，症状稍有缓解，病灶当时稳定，之后未随诊监测病灶变化；另外一部分患者抗结核治疗无效时，只考虑为耐药或用药剂量不够等原因，而未能全面综合分析病情变化，进一步延误诊断。本组患者大部分结核分枝杆菌感染相关检查阳性，导致最初误诊。

2.细支气管肺泡癌临床表现上并无特殊性：支气管黏液溢及逐渐加重的呼吸困难[8]这两种特异性的临床表现并不多见，特别是孤立结节型细支气管肺泡癌，多数患者因出现咳嗽、咯痰、胸痛、咯血、体质量减轻等检查时发现病灶。有些患者可无症状，为体检时发现。临床症状与结核病相似。而有些医生对于泡沫状痰、胸闷气短、无结核全身中毒症状重视不够。本研究42例患者临床表现以咳嗽、咯痰最多，早期症状不典型；低热、纳差、消瘦、乏力等全身症状者相对结核病患者较少，又未被重视，造成误诊的发生。

3.影像学检查所见无特异性：细支气管肺泡癌的影像学检查可表现为磨玻璃样影(ground-glassopacity，GGO)。GGO被认为是细支气管肺泡癌沿肺泡壁生长的体现，但GGO并非细支气管肺泡癌的特异性表现，炎症、感染类疾病影像学上均可见GGO[9]。细支气管肺泡癌的胸部X线摄影及胸部CT检查特异性征象较少，恶性病变征象不明显。本组患者最初就诊时影像学表现不典型，但有16例患者出现磨玻璃样改变，经过监测病灶变化，一部分患者出现如毛刺、分叶征、胸膜凹陷征等恶性病变依据。另外，孤立结节型细支气管肺泡癌肿瘤倍增时间较长，细胞增殖速度较慢，可造成正电子发射计算机体层显像(PET-CT)检查标准摄取值(SUV值)不高，可能将一部分病变误诊为炎性改变，而一些结核炎性肉芽肿类病变却因为高摄取而造成假阳性[10-11]；故PET-CT检查有时也难以区分肺结核与细支气管肺泡癌。

4.细支气管肺泡癌具有与其他类型肺癌不同的特点：(1)年龄因素：近年来文献报道青年人肺癌发病率呈上升趋势[11]，细支气管肺泡癌发病年龄又较其他类型肺癌低，故与肺结核发病高峰在40岁以上有重合，临床易误诊为肺结核。(2)相对较难找到恶性病变依据：孤立结节型细支气管肺泡癌病灶多位于肺的外周部位，故痰脱落细胞检查阳性率极低，纤维支气管镜活检及纤维支气管镜刷检进行细胞学检查的阳性率也很低；经支气管肺穿刺活检定位准确，但有较高的假阴性率，临床中对于阴性结果患者多考虑良性病变，未加强随访。本组患者中虽有开始就诊时即行支气管镜活检、刷检及脱落细胞检查，但均因阴性结果反而增加了误诊的概率。(3)与其他类型肺癌相比，细支气管肺泡癌患者中女性和不吸烟者所占比例较高[12]；本组患者与此结果不同。本组患者中女性患者较少，可能与西北地区经济欠发达、本院收治患者中低收入人群较多有关，而低收入人群女性对健康关注较少；而本组男性患者居多，也增加了本组患者中吸烟的比例。

5.临床上有肺结核合并细支气管肺泡癌的情况：部分患者先确诊肺结核，后病理证实合并细支气管肺泡癌。受一元论诊断思维的影响，对于有些既往有结核病病史或结核病相关检查阳性的患者，出现相应临床症状及影像学表现，往往只考虑肺结核，忽视了细支气管肺泡癌的可能。

细支气管肺泡癌以孤立结节型多见，早期诊断、及时治疗预后较好[13]，故尽早取得病理学诊断极为重要。在本组患者的诊断过程中，笔者有以下几点体会。(1)患者出现与肺部病灶不相称的呼吸困难及支气管黏液溢时，应特别注意排除细支气管肺泡癌。特别是孤立结节型细支气管肺泡癌患者，虽然病灶较小却可出现较明显的呼吸困难。结核病很少有此临床表现。(2)以本组患者再结合文献分析，空泡征、胸膜凹陷征、支气管充气征对孤立结节型细支气管肺泡癌的诊断有重要价值。大小不等的弥漫型高密度粟粒样阴影、血管对比剂征(增强扫描中均匀一致的非强化区内清晰可见的血管影)、支气管充气征、肺窗上阴影密度均一而纵隔窗上显示不规则蜂房状阴影等征象对诊断弥漫型细支气管肺泡癌有重要意义。可通过以上征象与肺结核鉴别。高分辨率CT(HRCT)检查可以准确反映肺内结节病变的位置、形态、结节内密度、结节与周围组织的关系，不同密度的病变显示不同的Ct值。高Ct值病变常为良性，而Ct值50～150 HU者需高度怀疑恶性的可能。PET-CT显像联合HRCT检查是有效的无创鉴别肺内结节良恶性的方法，可早期发现病灶和协助诊断疾病，在细支气管肺泡癌与结核病的鉴别诊断中应用前景广阔。(3)根据患者的不同情况，尽早选择合适的方法获得病理诊断。本组资料提示：对于肺内孤立结节患者，CT或B超引导下的肺穿刺活检可使部分患者确诊，但可出现假阴性；出现假阴性的原因包括病灶太小、距离胸壁较远、取组织太少、取到坏死组织等。因此对阴性结果的判断要慎重，部分患者应进行密切随诊。本组有因初次肺穿刺活检阴性而未随访的患者，再次就诊时病变明显进展。某些无法进行肺穿刺活检、肺穿刺活检阳性率低及肺穿刺活检阴性而又高度怀疑恶性病变的孤立结节患者，全身评估后无其他异常，剖胸探查应尽早进行。这样不仅可以解决诊断问题，也使一部分患者尽快得以治疗。本组Ⅰ期患者居多，考虑与尽早取得病理结果有关。对于肺部多发结节、相关治疗无效甚至进展的炎性实变、肺部弥漫型病变患者，对患者的支气管灌洗液行相关检查为常用手段。病灶部位肺穿刺及肺组织盲穿活检也有助于疾病的诊断。本组患者中3例弥漫结节型均因病变广泛(此3例为盲检)单个病变较小而行肺组织盲穿活检确诊。(4)肺部发现GGO结节者需定期随访。推荐的随访时间为发现病灶后每3个月1次直至1年，其后每6个月1次，随访时间应长于2年，这可以通过观察病灶的变化过程判断病灶性质。本组有2例肺部GGO病变患者，按时随访后发现病变密度改变而及时考虑手术。(5)注意结核病与细支气管肺泡癌并存，这对于已确诊结核病或既往有结核病史，经正规治疗后咳嗽、气短等症状缓解不佳及影像学改变不明显者尤其重要。

细支气管肺泡癌治疗原则因临床分期而异。部分孤立结节型细支气管肺泡癌可稳定数年不变，术后相对病理学分期较早，尽早手术使患者明显受益，部分患者可达到治愈。对于分期较晚的细支气管肺泡癌患者还可进行化疗、放疗和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗。细支气管肺泡癌作为肺腺癌的一种亚型，目前报道培美曲塞和EGFR-TKIs靶向治疗对细支气管肺泡癌患者有更好的疗效[14]。对于细支气管肺泡癌患者，如能获得早期确诊，及时手术切除仍为首选，这是提高其生存率的有效方法[15]。

[1] Jackman DM, Chirieac LR, Jänne PA. Bronchioloalveolar carcinoma: a review of the epidemiology, pathology, and treatment. Semin Respir Crit Care Med, 2005, 26(3):342-352．

[2] 邹亮，冯琼. 细支气管肺泡癌的研究进展. 南昌大学学报，2011，51(6)：99-102.

[3] 刘艳群，杜先智. 细支气管肺泡细胞癌误诊116篇国内文献分析. 中国误诊学杂志，2009，9(28)：6910-6911.

[4] Nakata M,Saeki H,Takata I,et al. Focal ground-glass opacity detected by low-dose helical CT. Chest, 2002,121(5):1464-1467.

[5] Raz DJ,Jablons DM.Bronchioloalveloar carcinoma is not associated with younger age at diagnosis:an analysis of the SEER database.J Thorac Oncol,2006,1(4):339-343.

[6] Travis WD,Garg K,Franklin WA,et al.Evolving concepts in the pathology and computed tomography imaging of lung adenocarcinoma and bronchioloalveolar carcinoma.J Clin Oncol,2005,23(14):3279-3287.

[7] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室．2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告．中国防痨杂志，2012，34(8)：485-508.

[8] 鲍润贤. 体部肿瘤CT诊断学. 天津：天津科学技术出版社，2005：145-147.

[9] 余辉，吴一龙，戎铁华，等. 细支气管肺泡癌52例临床分析. 中华肿瘤杂志, 2001, 23(4): 344-346.

[10] Balogova S, Huchet V, Kerrou K, et al. Detection of bronchio-loalveolar cancer by means of PET/CT and 18F-fluorocholine, and comparison with 18F-fluorodeoxyglucose. Nucl Med Commun, 2010, 31(5): 389-397.

[11] Marugame T, Yoshimi I, Kamo K, et al. Trends in lung can-cer mortality among young adults in Japan. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(4): 177-180.

[12] Lindell RM,Hartman TE,Swensen SJ,et al.Five-year lung cancer screening experience: CT appearance,growth rate,location,and histologic features of 61 lung cancers. Radiology,2007,242(2):555-562.

[13] Yousem SA,Beasley MB.Bronchioloalveolar carcinoma: a review of current concepts and evolving issues. Arch Pathol Lab Med,2007,131(7):1027-1032.

[14] 方立萍，吴紫权，赵金波，等．GP方案治疗晚期肺鳞癌与肺腺癌的疗效比较．中华全科医学，2011，9(3):373，409．

[15] 岳东升，王长利，张真发，等．107例细支气管肺泡癌临床特征及预后分析.中国肿瘤临床，2007，34 (9):515-518．